IL-1βとTNF-αは、歯周炎とアルツハイマー病のリスクを調節する上で重要な役割を果たしている

IL-1β and TNF-α play an important role in modulating the risk of periodontitis and Alzheimer's disease.

抄録

背景:

免疫系の全身的な活性化は中枢神経系に有害な影響を及ぼす可能性がある。口腔の慢性疾患である歯周炎は、全身性炎症の一般的な原因である。神経炎症は、加齢に伴う神経細胞の機能低下を促進したり、アルツハイマー病などの神経変性疾患を悪化させたりする。加齢に伴い、歯周炎やアルツハイマー病に罹患しやすくなるのは、体内の炎症性状態が亢進するためである。本研究では、両疾患の発症におけるサイトカインの役割を明らかにすることを目的とした。

BACKGROUND: Systemic activation of the immune system can exert detrimental effects on the central nervous system. Periodontitis, a chronic disease of the oral cavity, is a common source of systemic inflammation. Neuroinflammation might be a result of this to accelerate progressive deterioration of neuronal functions during aging or exacerbate pre-existing neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease. With advancing age, the progressive increase in the body's pro-inflammatory status favors the state of vulnerability to both periodontitis and Alzheimer's disease. In the present study, we sought to delineate the roles of cytokines in the pathogenesis of both diseases.

方法:

歯周炎がアルツハイマー病の発症と進行に及ぼす影響を調べるために、6ヶ月齢の雌性3×Tg-ADマウスとその年齢をマッチさせた非トランスジェニックマウスを用いた。歯周炎は、加熱殺菌細菌誘発歯周炎と結紮糸誘発歯周炎の2つの異なる実験モデルを用いて誘発した。また、歯周炎およびアルツハイマー病の発症における炎症性サイトカインの役割を明らかにするために、インターロイキン1β（IL-1β）および腫瘍壊死因子α（TNF-α）をマウスの頬側下顎前庭に注射した。

METHODS: To examine the impacts of periodontitis on the onset and progression of Alzheimer's disease, 6-month-old female 3 × Tg-AD mice and their age-matched non-transgenic mice were employed. Periodontitis was induced using two different experimental models: heat-killed bacterial-induced periodontitis and ligature-induced periodontitis. To delineate the roles of pro-inflammatory cytokines in the pathogenesis of periodontitis and Alzheimer's disease, interleukin 1 beta (IL-1β) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) were also injected into the buccal mandibular vestibule of mice.

結果:

IL-1βとTNF-αは歯周病菌感染により最も重要かつ早期に発現上昇するサイトカインであった。これら2つのサイトカインの全身的な発現亢進は、脳における炎症性環境を促進し、アルツハイマー病様病態や認知機能障害の発症に寄与した。また、歯周炎により誘発された全身性の炎症は、脳の炎症反応を亢進させ、その後、3×Tg-ADマウスにおいてアルツハイマー病の病態と認知機能障害を悪化させた。歯周炎とアルツハイマー病との関連における炎症の役割は、従来の磁化移動実験において、歯周炎に起因するグリア反応の亢進が3×Tg-ADマウスの脳における磁化移動比の低下をもたらしたことから、さらに確証された。

RESULTS: Here, we show that IL-1β and TNF-α were two of the most important and earliest cytokines upregulated upon periodontal infection. The systemic upregulation of these two cytokines promoted a pro-inflammatory environment in the brain contributing to the development of Alzheimer's disease-like pathology and cognitive dysfunctions. Periodontitis-induced systemic inflammation also enhanced brain inflammatory responses and subsequently exacerbated Alzheimer's disease pathology and cognitive impairment in 3 × Tg-AD mice. The role of inflammation in connecting periodontitis to Alzheimer's disease was further affirmed in the conventional magnetization transfer experiment in which increased glial responses resulting from periodontitis led to decreased magnetization transfer ratios in the brain of 3 × Tg-AD mice.

結論:

歯周炎に起因する全身性の炎症は、非トランスジェニックマウスにおいてアルツハイマー病のタウ病態の発現に寄与し、その後認知機能の低下をもたらした。また、3×Tg-ADマウスでは、歯周炎がアルツハイマー病の病理学的特徴を増強し、認知機能障害を悪化させた。以上のことから、本研究は、全身性の炎症が歯周炎とアルツハイマー病との関連性を示す有力な証拠となる。

CONCLUSIONS: Systemic inflammation resulting from periodontitis contributed to the development of Alzheimer's disease tau pathology and subsequently led to cognitive decline in non-transgenic mice. It also potentiated Alzheimer's disease pathological features and exacerbated impairment of cognitive function in 3 × Tg-AD mice. Taken together, this study provides convincing evidence that systemic inflammation serves as a connecting link between periodontitis and Alzheimer's disease.