区別可能なDNAメチル化が心臓特異的エピジェネティッククロックを規定する

Distinguishable DNA methylation defines a cardiac-specific epigenetic clock.

抄録

背景:

本研究では、大動脈弁置換術（AVR）または冠動脈バイパス移植術（CABG）の心臓手術を受けた患者の心臓において、エピジェネティックな違いが現れるかどうかを調べた。また、病態生理学的状態がヒトの生物学的心臓年齢にどのような影響を及ぼすかを決定するためのアルゴリズムが確立されている。

BACKGROUND: The present study investigates whether epigenetic differences emerge in the heart of patients undergoing cardiac surgery for an aortic valvular replacement (AVR) or coronary artery bypass graft (CABG). An algorithm is also established to determine how the pathophysiological condition might influence the human biological cardiac age.

結果:

心臓手術を受けた患者から血液サンプルと心耳を採取した：94例がAVR、289例がCABGであった。3つの独立した血液由来の生物学的時計からCpGを選択し、新しい血液および最初の心臓特異的時計をデザインした。具体的には、ELOVL2、EDARADD、ITGA2B、ASPA、PDE4C、FHL2の6つの加齢関連遺伝子から31のCpGを選び、組織特異的クロックを構築した。最も適合した変数を組み合わせ、ニューラルネットワーク解析と弾性回帰によって検証された新しい心臓と血液の時計を定義した。さらに、テロメア長（TL）をqPCRで測定した。これらの新しい方法により、血液と心臓における年代と生物学的年齢の間に類似性があることが明らかになった。さらに、心臓時計はAVRとCABGをよく識別し、肥満や喫煙などの心血管危険因子にも敏感であった。さらに、心臓特異的時計は、左室拡張期および収縮期容積を含む心室パラメーターの変化と相関するAVR患者のサブグループを同定した。

RESULTS: Blood samples and cardiac auricles were collected from patients who underwent cardiac procedures: 94 AVR and 289 CABG. The CpGs from three independent blood-derived biological clocks were selected to design a new blood- and the first cardiac-specific clocks. Specifically, 31 CpGs from six age-related genes, ELOVL2, EDARADD, ITGA2B, ASPA, PDE4C, and FHL2, were used to construct the tissue-tailored clocks. The best-fitting variables were combined to define new cardiac- and blood-tailored clocks validated through neural network analysis and elastic regression. In addition, telomere length (TL) was measured by qPCR. These new methods revealed a similarity between chronological and biological age in the blood and heart; the average TL was significantly higher in the heart than in the blood. In addition, the cardiac clock discriminated well between AVR and CABG and was sensitive to cardiovascular risk factors such as obesity and smoking. Moreover, the cardiac-specific clock identified an AVR patient's subgroup whose accelerated bioage correlated with the altered ventricular parameters, including left ventricular diastolic and systolic volume.

結論:

本研究は、AVRとCABGのサブグループを分けるエピジェネティックな特徴を明らかにする心臓の生物学的年齢を評価する方法の応用について報告した。

CONCLUSION: This study reports on applying a method to evaluate the cardiac biological age revealing epigenetic features that separate subgroups of AVR and CABG.