アデニン誘発慢性腎臓病モデルマウスにおける歯槽骨の変化

Dentoalveolar Alterations in an Adenine-Induced Chronic Kidney Disease Mouse Model.

抄録

慢性腎臓病（CKD）は、腎臓の障害と腎機能の低下を特徴とします。CKDミネラル・骨障害（CKD-MBD）は、高リン酸血症や副甲状腺ホルモン分泌の上昇、骨格異常、血管石灰化などのミネラルホメオスタシス異常について述べています。CKD-MBDは口腔に影響を与え、唾液腺機能障害、エナメル質の低形成と損傷、象牙質形成の増加、歯髄量の減少、歯髄石灰化、顎骨の変化などの影響があり、歯周病や歯の喪失の臨床症状に寄与する。しかし、そのメカニズムは完全には解明されておらず、また、CKDマウスモデルでは、感染症や死亡率の高い侵襲的な処置が必要とされることが一般的である。我々は、アデニン食誘発CKD（AD-CKD）モデルマウスの歯槽骨への影響を明らかにすることを目的とした。8週齢のC57BL/6Jマウスに、正常リン食（CTR）またはアデニン高リン食（CKD）を与え、腎不全を誘発させた。マウスは15週齢で安楽死させ、下顎を採取してマイクロコンピュータ断層撮影と組織学的検査を行った。CKDマウスは、腎不全、高リン酸血症、副甲状腺機能亢進症を示し、大腿骨の皮質骨はポーラスであった。CKDマウスはCTRマウスに比べ、臼歯部のエナメル質体積が30％減少していた。エナメル質の摩耗は、CKDマウスの顎下腺における管状成分の減少、異所性石灰化、オステオポンチン（OPN）沈着の変化と関連していた。CKDマウスの臼歯部は扁平化し、象牙質が露出していた。CKDマウスでは臼歯部の象牙質/セメント量が7％増加し、歯髄量は減少した。組織学的には、過剰な反応性象牙質、OPNの増加を含む歯髄-象牙質細胞外マトリックスタンパク質の変化が認められた。下顎骨体積率はCKDマウスとCTRマウスの比較で12%減少し、骨密度は9%減少した。CKDマウスの歯槽骨は、組織非特異的アルカリフォスファターゼ局在の増加、OPN沈着、破骨細胞数の増加を示した。AD-CKDは、CKD患者で報告された主要な側面を再現し、CKDに関連する口腔欠損に関する新しい知見を明らかにした。このモデルは、歯槽骨欠損のメカニズムや治療介入を研究するための可能性を秘めている。

Chronic kidney disease (CKD) is characterized by kidney damage and loss of renal function. CKD mineral and bone disorder (CKD-MBD) describes dysregulation of mineral homeostasis, including hyperphosphatemia and elevated parathyroid hormone secretion, skeletal abnormalities, and vascular calcification. CKD-MBD impacts the oral cavity, with effects including salivary gland dysfunction, enamel hypoplasia and damage, increased dentin formation, decreased pulp volume, pulp calcifications, and altered jaw bones, contributing to clinical manifestations of periodontal disease and tooth loss. Underlying mechanisms are not fully understood and CKD mouse models commonly require invasive procedures with high rates of infection and mortality. We aimed to characterize the dentoalveolar effects of an adenine-diet induced CKD (AD-CKD) mouse model. Eight-week-old C57BL/6J mice were provided either a normal phosphorus diet (CTR) or adenine and high phosphorus diet (CKD) to induce kidney failure. Mice were euthanized at 15 weeks old and mandibles were collected for micro-computed tomography and histology. CKD mice exhibited kidney failure, hyperphosphatemia, and hyperparathyroidism in association with porous cortical bone in femurs. CKD mice showed a 30% decrease in molar enamel volume compared to CTR mice. Enamel wear was associated with reduced ductal components, ectopic calcifications, and altered osteopontin (OPN) deposition in submandibular glands of CKD mice. Molar cusps in CKD mice were flattened, exposing dentin. Molar dentin/cementum volume increased 7% in CKD mice and pulp volume decreased. Histology revealed excessive reactionary dentin and altered pulp-dentin extracellular matrix proteins, including increased OPN. Mandibular bone volume fraction decreased 12% and bone mineral density decreased 9% in CKD vs. CTR mice. Alveolar bone in CKD mice exhibited increased tissue-nonspecific alkaline phosphatase localization, OPN deposition, and greater osteoclast numbers. AD-CKD recapitulated key aspects reported in CKD patients and revealed new insights into CKD-associated oral defects. This model has potential for studying mechanisms of dentoalveolar defects or therapeutic interventions.