多嚢胞性卵巣症候群におけるリモシラクトバチルス・ロイテリの緩和は、カプリン酸とGALR1シグナルを介して概日リズム異常誘発性脂質異常症から保護する

Alleviation of Limosilactobacillus reuteri in polycystic ovary syndrome protects against circadian dysrhythmia-induced dyslipidemia via capric acid and GALR1 signaling.

抄録

多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の治療法開発を制限する知識のギャップは、臨床的特徴に影響を与える様々な環境要因に関係している。概日リズム異常は、PCOSの糖代謝および生殖の特徴に寄与している。ここでは、リモシラクトバチルス・ロイテリ（L. reuteri）が、微生物叢-メタボライト-肝臓軸を介して、PCOSのバイオリズム障害に起因する脂質異常症を改善することを示した。概日リズム障害誘発性PCOSを模倣するために、長期（8週間）ダークネス投与のラットモデルを用いた。in vitro実験によって証明された肝トランスクリプトミクスでは、暗闇曝露による肝ガラニン受容体1（GALR1）の増加が、ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）／プロテインキナーゼB経路の重要な上流因子として機能し、核内受容体サブファミリー1、グループD、メンバー1（NR1D1）を抑制し、ステロール制御エレメント結合タンパク質1（SREBP1）を促進し、肝臓での脂質蓄積を誘導することが示された。さらに、L. reuteriの投与により、微生物-メタボロームネットワークが再構築され、脂質異常症から暗闇ラットを保護することがわかった。特に、L. reuteriの介入は、Clostridium sensu stricto 1およびRuminococcaceae UCG-010の減少、ならびに腸内細菌叢由来の代謝産物であるカプリン酸の減少をもたらし、肝臓におけるGALR1-NR1D1-SREBP1経路をさらに阻害する可能性があった。さらに、GALRアンタゴニストであるM40は、L. reuteriと同様の改善効果を示し、脂質異常症を予防した。一方、カプリン酸の外因性投与は、GALR1依存性の肝脂質代謝を阻害することにより、概日障害誘発PCOSにおけるL. reuteriの保護効果を抑制した。これらの知見は、L. reuteriが概日障害に伴う脂質異常症に役立つ可能性を示唆している。L.ロイテリ-カプリン酸-GALR1軸の操作は、PCOS女性におけるバイオリズム障害誘発性脂質異常症を予防する臨床治療戦略への道を開く。

Knowledge gaps that limit the development of therapies for polycystic ovary syndrome (PCOS) concern various environmental factors that impact clinical characteristics. Circadian dysrhythmia contributes to glycometabolic and reproductive hallmarks of PCOS. Here, we illustrated the amelioration of Limosilactobacillus reuteri (L. reuteri) on biorhythm disorder-ignited dyslipidemia of PCOS via a microbiota-metabolite-liver axis. A rat model of long-term (8 weeks) darkness treatment was used to mimic circadian dysrhythmia-induced PCOS. Hepatic transcriptomics certified by in vitro experiments demonstrated that increased hepatic galanin receptor 1 (GALR1) due to darkness exposure functioned as a critical upstream factor in the phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B pathway to suppress nuclear receptors subfamily 1, group D, member 1 (NR1D1) and promoted sterol regulatory element binding protein 1 (SREBP1), inducing lipid accumulation in the liver. Further investigations figured out a restructured microbiome-metabolome network following L. reuteri administration to protect darkness rats against dyslipidemia. Notably, L. reuteri intervention resulted in the decrease of Clostridium sensu stricto 1 and Ruminococcaceae UCG-010 as well as gut microbiota-derived metabolite capric acid, which could further inhibit GALR1-NR1D1-SREBP1 pathway in the liver. In addition, GALR antagonist M40 reproduced similar ameliorative effects as L. reuteri to protect against dyslipidemia. While exogenous treatment of capric acid restrained the protective effects of L. reuteri in circadian disruption-induced PCOS through inhibiting GALR1-dependent hepatic lipid metabolism. These findings purport that L. reuteri could serve for circadian disruption-associated dyslipidemia. Manipulation of L. reuteri-capric acid-GALR1 axis paves way for clinical therapeutic strategies to prevent biorhythm disorder-ignited dyslipidemia in PCOS women.