システム老化：11の生理学的システムにわたる老化の不均一性を定量化するための単一の血液メチル化検査

Systems Age: A single blood methylation test to quantify aging heterogeneity across 11 physiological systems.

抄録

個人、臓器、組織、細胞は、寿命を通じて多様な方法で老化する。エピジェネティック時計は、個体間の老化の差異を定量化することを試みているが、通常、老化を単一の尺度として要約し、個体内の不均一性を無視している。われわれの目的は、システムベースのメチル化クロックを新たに開発することであり、このクロックを血液中で評価すれば、異なる生理学的システムにおける老化を捉えることができる。我々は、教師ありおよび教師なしの機械学習法を組み合わせて、DNAメチル化、システム特異的な臨床化学的・機能的指標、および死亡リスクを関連づけた。その結果、心臓、肺、腎臓、肝臓、脳、免疫、炎症、血液、筋骨格系、ホルモン、代謝という11のシステム特異的スコアのパネルが得られた。各系統のスコアは、それぞれの系統に特異的な様々な結果、老化表現型、病態を予測し、多くの場合、単一のグローバルな指標を報告する既存のエピジェネティッククロックよりも強く予測した。我々はまた、システムスコアを組み合わせて、生理学的システム全体の老化を偏りなく予測する複合システム年齢クロックを作成した。最後に、システムスコアによって、加齢に関連した疾患や衰えのパターンが異なる、ユニークな老化サブタイプに個人をクラスター化できることを示した。全体として、我々の生物学的システムに基づくエピジェネティックな枠組みは、1回の採血とアッセイを用いて複数の生理学的システムにおける老化を捉え、加齢に関連した生活の質を改善するための、より個別化された臨床的アプローチの開発に役立つ可能性がある。

Individuals, organs, tissues, and cells age in diverse ways throughout the lifespan. Epigenetic clocks attempt to quantify differential aging between individuals, but they typically summarize aging as a single measure, ignoring within-person heterogeneity. Our aim was to develop novel systems-based methylation clocks that, when assessed in blood, capture aging in distinct physiological systems. We combined supervised and unsupervised machine learning methods to link DNA methylation, system-specific clinical chemistry and functional measures, and mortality risk. This yielded a panel of 11 system-specific scores- Heart, Lung, Kidney, Liver, Brain, Immune, Inflammatory, Blood, Musculoskeletal, Hormone, and Metabolic. Each system score predicted a wide variety of outcomes, aging phenotypes, and conditions specific to the respective system, and often did so more strongly than existing epigenetic clocks that report single global measures. We also combined the system scores into a composite Systems Age clock that is predictive of aging across physiological systems in an unbiased manner. Finally, we showed that the system scores clustered individuals into unique aging subtypes that had different patterns of age-related disease and decline. Overall, our biological systems based epigenetic framework captures aging in multiple physiological systems using a single blood draw and assay and may inform the development of more personalized clinical approaches for improving age-related quality of life.