活性酸素、毒性、酸化ストレス、抗酸化物質：慢性疾患と老化

Reactive oxygen species, toxicity, oxidative stress, and antioxidants: chronic diseases and aging.

抄録

生理的レベルの酸素/窒素フリーラジカルおよび非ラジカル活性種（総称してROS/RNSと呼ばれる）は、酸化的ユーストレスまたは「良いストレス」と呼ばれ、カルボキシル化、ヒドロキシル化、過酸化、あるいは核因子-κB（NF-κB）、ミトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）カスケードのようなシグナル伝達経路の調節のような様々な生化学的変換に関与するオキシダントが低レベルから軽度であることを特徴とする。B（NF-κB）、ミトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）カスケード、ホスホイノシチド-3-キナーゼ、核赤血球2関連因子2（Nrf2）などのシグナル伝達経路の調節に関与する。内因性（ミトコンドリア、NADPHオキシダーゼ）および／または外因性（放射線、特定の薬物、食品、喫煙、汚染）の両方から生成される活性酸素／RNSレベルの増加は、酸化ストレス（「悪いストレス」）と呼ばれる有害な状態をもたらす。多くの慢性疾患は多因子性であることは広く受け入れられているが、酸化ストレスがその共通点である。ここでは、酸化ストレスの重要性と、酸化ストレスが生体の病態に関与するメカニズムについて概説する。ROSおよびRNS（スーパーオキシドラジカル、過酸化水素、ヒドロキシラジカル、ペルオキシラジカル、一酸化窒素、ペルオキシナイトライトなど）の化学的性質と、DNA、タンパク質、膜脂質の酸化的損傷におけるそれらの役割に注目する。また、酸化ストレスバイオマーカーの定量的・定性的評価についても議論する。酸化ストレスは、癌、心血管疾患、糖尿病、神経疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症）、精神疾患（うつ病、統合失調症、双極性障害）、腎疾患、肺疾患（慢性肺閉塞、肺癌）、老化などの病態に関与している。酸化ストレスの有害な影響を改善する抗酸化物質の協調作用は、抗酸化酵素（スーパーオキシドジスムターゼ-SOD、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ-GPx）、低分子抗酸化物質（ビタミンCとE、フラボノイド、カロテノイド、メラトニン、エルゴチオネインなど）によって達成される。おそらく最も効果的な低分子量抗酸化物質の一つはビタミンEであり、脂質の過酸化に対する防御の第一線である。フラボノイドなどの弱いプロオキシダント特性を示す特定の抗酸化物質を使用することで、細胞の抗酸化システムを高め、予防的抗がん剤として作用する可能性がある。薬学的介入の可能性を秘めたレドックス金属ベースの酵素模倣化合物や、加齢関連疾患やアンチエイジング戦略の有望な治療標的としてのサーチュインについても論じている。

A physiological level of oxygen/nitrogen free radicals and non-radical reactive species (collectively known as ROS/RNS) is termed oxidative eustress or "good stress" and is characterized by low to mild levels of oxidants involved in the regulation of various biochemical transformations such as carboxylation, hydroxylation, peroxidation, or modulation of signal transduction pathways such as Nuclear factor-κB (NF-κB), Mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascade, phosphoinositide-3-kinase, nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) and other processes. Increased levels of ROS/RNS, generated from both endogenous (mitochondria, NADPH oxidases) and/or exogenous sources (radiation, certain drugs, foods, cigarette smoking, pollution) result in a harmful condition termed oxidative stress ("bad stress"). Although it is widely accepted, that many chronic diseases are multifactorial in origin, they share oxidative stress as a common denominator. Here we review the importance of oxidative stress and the mechanisms through which oxidative stress contributes to the pathological states of an organism. Attention is focused on the chemistry of ROS and RNS (e.g. superoxide radical, hydrogen peroxide, hydroxyl radicals, peroxyl radicals, nitric oxide, peroxynitrite), and their role in oxidative damage of DNA, proteins, and membrane lipids. Quantitative and qualitative assessment of oxidative stress biomarkers is also discussed. Oxidative stress contributes to the pathology of cancer, cardiovascular diseases, diabetes, neurological disorders (Alzheimer's and Parkinson's diseases, Down syndrome), psychiatric diseases (depression, schizophrenia, bipolar disorder), renal disease, lung disease (chronic pulmonary obstruction, lung cancer), and aging. The concerted action of antioxidants to ameliorate the harmful effect of oxidative stress is achieved by antioxidant enzymes (Superoxide dismutases-SODs, catalase, glutathione peroxidase-GPx), and small molecular weight antioxidants (vitamins C and E, flavonoids, carotenoids, melatonin, ergothioneine, and others). Perhaps one of the most effective low molecular weight antioxidants is vitamin E, the first line of defense against the peroxidation of lipids. A promising approach appears to be the use of certain antioxidants (e.g. flavonoids), showing weak prooxidant properties that may boost cellular antioxidant systems and thus act as preventive anticancer agents. Redox metal-based enzyme mimetic compounds as potential pharmaceutical interventions and sirtuins as promising therapeutic targets for age-related diseases and anti-aging strategies are discussed.