味覚マスキングされたフルクロキサシリン粉末 Part 1：混合設計アプローチによる製剤化プロセスの最適化

Taste-Masked Flucloxacillin Powder Part 1: Optimisation of Fabrication Process Using a Mixture Design Approach.

抄録

フルクロキサシリンナトリウム(FS)は苦味が強く、すぐに唾液に溶けてしまうため、皮膚感染症の治療には比較的大量を毎日何度も服用する必要がある。本論文では、FS、オイドラギットEPO（EE）およびパルミチン酸（PA）からなる、味をマスキングした有望なフルクロキサシリン三元微粒子（FTM）製剤について述べる。加水分解しやすいフルクロキサシリンの安定性を維持するため、製造工程では常温での非水溶媒蒸発法を採用した。混合物設計法を用いて製造法を最適化した結果、安定で再現性のあるFTM製品を生成する強固な技術が得られた。最適化された方法は、1回の溶媒蒸発ステップのみで、ICHクラスIII溶媒の使用量は最小限であった。この方法では、エタノール：アセトン（1:4 /）に溶解した2つの溶液相-FSと、100%エタノールに溶解したEEとPAの組み合わせ-を混合し、エタノール：アセトン（3:1 /）に溶解した3元系FS:EE:PAを得た。溶媒を蒸発させると、FS:EE:PAの等モル比（1:0.8:0.6 /）のFTMが得られた。最適化後の製造プロセスは、堅牢性、再現性、および潜在的なスケーラビリティを実証した。

It is extremely challenging to formulate age-appropriate flucloxacillin medicines for young children, because flucloxacillin sodium (FS) has a lingering, highly bitter taste, dissolves quickly in saliva, and requires multiple daily dosing at relatively large doses for treating skin infections. In this paper, we describe a promising taste-masked flucloxacillin ternary microparticle (FTM) formulation comprising FS, Eudragit EPO (EE), and palmitic acid (PA). To preserve the stability of the thermolabile and readily hydrolysed flucloxacillin, the fabrication process employed a non-aqueous solvent evaporation method at ambient temperature. Optimisation of the fabrication method using a mixture design approach resulted in a robust technique that generated stable and reproducible FTM products. The optimised method utilised only a single solvent evaporation step and minimal amounts of ICH class III solvents. It involved mixing two solution phases-FS dissolved in ethanol:acetone (1:4 /), and a combination of EE and PA dissolved in 100% ethanol-to give a ternary FS:EE:PA system in ethanol: acetone (3:1 /). Solvent evaporation yielded the FTMs containing an equimolar ratio of FS:EE:PA (1:0.8:0.6 /). The fabrication process, after optimisation, demonstrated robustness, reproducibility, and potential scalability.