高血糖は、マクロファージにおけるSETDB1を介したLINE-1の脱抑制を促進することにより、歯周病の炎症老化を悪化させる

Hyperglycaemia aggravates periodontal inflamm-aging by promoting SETDB1-mediated LINE-1 de-repression in macrophages.

抄録

目的:

高血糖がマクロファージの表現型変換を誘導することによって歯周病炎症老化に関与しているかどうか、またSETドメイン分岐型ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ1（SETDB1）を介した潜在的な機序を探る。

AIM: To explore whether hyperglycaemia plays a role in periodontal inflamm-aging by inducing phenotypical transformation of macrophages, as well as the potential mechanism via SET domain-bifurcated histone lysine methyltransferase 1 (SETDB1).

材料と方法:

ストレプトゾトシン注射による高血糖モデルマウスを樹立した。マイクロCTを用いて歯槽骨を分析した。歯周病の炎症老化は、ウェスタンブロッティング、定量的リアルタイムPCR、免疫組織化学的解析を用いて検出した。in vitroでは、RAW 264.7マクロファージをさまざまな用量のグルコースとインキュベートした。siRNAまたは過剰発現プラスミドを用いて、高血糖条件下でのマクロファージの老化と炎症老化におけるSETDB1の制御機構を明らかにした。糖尿病の有無にかかわらず、歯肉組織におけるSETDB1とlong interspersed element 1（LINE-1）の発現と分布を免疫蛍光染色を用いて検出した。

MATERIALS AND METHODS: A hyperglycaemic mouse model was established using streptozotocin injection. The alveolar bone was analysed using micro-computed tomography. Periodontal inflamm-aging was detected using western blotting, quantitative real-time PCR and immunohistochemical analysis. In vitro, RAW 264.7 macrophages were incubated with various doses of glucose. siRNA or overexpression plasmids were used to determine the regulatory mechanism of SETDB1 in macrophage senescence and inflamm-aging under hyperglycaemic conditions. Expression and distribution of SETDB1 and long interspersed element 1 (LINE-1) in gingival tissues of patients with or without diabetes were detected using immunofluorescent staining.

結果:

糖尿病患者およびマウスの歯周組織におけるSETDB1の発現は、非糖尿病対照と比較して低下していた。SETDB1の欠損はマクロファージに老化に類似した表現型の変化を誘導し、糖尿病マウスの歯周病炎症老化を悪化させた。さらに、メトホルミン投与によりSETDB1活性が回復し、高血糖による歯周病炎症老化が緩和された。

RESULTS: SETDB1 expression in the periodontal tissues of patients and mice with diabetes was down-regulated compared with that in non-diabetic controls. SETDB1 deficiency induced senescence-like phenotypical changes in macrophages, which aggravated periodontal inflamm-aging in diabetic mice. Furthermore, metformin treatment rejuvenated SETDB1 activity and alleviated the hyperglycaemia-induced periodontal inflamm-aging.

結論:

本研究の結果は、SETDB1がマクロファージの老化様表現型スイッチングを制御し、糖尿病誘発歯周炎症老化の治療候補となる可能性を示している。

CONCLUSIONS: The findings of this study show that SETDB1 regulates senescence-like phenotypical switching of macrophages and is a potential candidate for the treatment of diabetes-induced periodontal inflamm-aging.