炎症性骨細胞相互作用の制御と歯周感染症の全身的影響における栄養脂肪酸の免疫代謝能力

Immunometabolic capacities of nutritional fatty acids in regulation of inflammatory bone cell interaction and systemic impact of periodontal infection.

抄録

はじめに:

歯周病における新たな予防戦略は，細菌が誘発する炎症性宿主反応を標的とし，関連する組織破壊を軽減することである．この戦略は、組織を破壊する炎症性宿主反応の調節、特に炎症の軽減と消失の促進に焦点を当てている。これにより、栄養は強力な免疫代謝非薬理学的介入となる。ヒトを対象とした研究では、オリーブ油を含む地中海食（MD）の有益性が実証されており、その主成分は一価不飽和脂肪酸（FA）のオレイン酸（OA（C18:1））である。そのため、歯周病菌の細菌接種後、欧米型食生活に多く含まれる飽和脂肪酸であるパルミチン酸（PA (C16:0)）とは対照的に、OAを摂取すると歯槽骨の微細構造が強化され、循環している炎症解決促進脂質メディエーターが増加した。さらに、炎症経路メディエーターの一般的な分布は、細菌感染に応答して発生し、感染側から離れた全身の組織代謝と骨のホメオスタシスを損なう可能性がある。特異的なFA濃縮栄養と歯周病菌接種が、食事代替によって免疫調節の標的となりうる全身性病態の因子であるかどうかは不明であり、臨床的意義がある。

INTRODUCTION: Novel preventive strategies in periodontal disease target the bacterial-induced inflammatory host response to reduce associated tissue destruction. Strategies focus on the modulation of tissue-destroying inflammatory host response, particularly the reduction of inflammation and promotion of resolution. Thereby, nutrition is a potent immunometabolic non-pharmacological intervention. Human studies have demonstrated the benefit of olive oil-containing Mediterranean-style diets (MDs), the main component of which being mono-unsaturated fatty acid (FA) oleic acid (OA (C18:1)). Hence, nutritional OA strengthened the microarchitecture of alveolar trabecular bone and increased circulating pro-resolving lipid mediators following bacterial inoculation with periodontal pathogen , contrary to saturated FA palmitic acid (PA (C16:0)), which is abundant in Western-style diets. Additionally, the generalized distribution of inflammatory pathway mediators can occur in response to bacterial infection and compromise systemic tissue metabolism and bone homeostasis distant from the side of infection. Whether specific FA-enriched nutrition and periodontal inoculation are factors in systemic pathology that can be immune-modulatory targeted through dietary substitution is unknown and of clinical relevance.

方法:

正常体重のC57BL/6マウスにOAまたはPA強化食（PA-ED、OA-ED、PA/OA-ED）または通常の標準食（n=12/群）を16週間摂取させ、/プラセボを経口投与して歯周病を誘発した。組織形態測定およびLC-MS/MSを用いて、骨細胞の炎症および相互作用に加えて、全身の骨形態、組み込まれた免疫代謝FA-種、骨代謝の血清学的マーカー、およびストレス応答を測定した。

METHODS: Normal-weight C57BL/6-mice received OA-or PA-enriched diets (PA-ED, OA-ED, PA/OA-ED) or a normal-standard diet (n=12/group) for 16 weeks and were orally infected with /placebo to induce periodontal disease. Using histomorphometry and LC-MS/MS, systemic bone morphology, incorporated immunometabolic FA-species, serological markers of bone metabolism, and stress response were determined in addition to bone cell inflammation and interaction .

結果:

OA-EDとは対照的に、PA-EDは全身の骨ミクロアーキテクチャーを低下させ、骨中の脂質毒性PA含有代謝物の蓄積を増加させた。OAと置換した場合、PAの骨破壊的影響は逆転し、ジアシルグリセロール（DAG）と飽和セラミドレベルの減少を伴った。さらに、PAに関連したミネラル化活性の低下と、それに伴う初代骨芽細胞の炎症性活性化は、PAをOAで置換した培養では減少し、破骨細胞との細胞間相互作用に影響を与えた。さらに、PA-EDは経口感染に応答して大腿骨の破骨細胞数を増加させたが、OA-EDは破骨細胞の発生を減少させ、これは血清学的にストレス軽減リポカインPI(18:1/18:1)レベルの上昇と類似していた。

RESULTS: In contrast to OA-ED, PA-ED reduced systemic bone microarchitecture paralleled by increased lipotoxic PA-containing metabolite accumulation in bone. Substitution with OA reversed the bone-destructive impact of PA, which was accompanied by reduced diacylglycerols (DAG) and saturated ceramide levels. Further, PA-associated reduction in mineralization activity and concomitant pro-inflammatory activation of primary osteoblasts were diminished in cultures where PA was replaced with OA, which impacted cellular interaction with osteoclasts. Additionally, PA-ED increased osteoclast numbers in femurs in response to oral infection, whereas OA-ED reduced osteoclast occurrence, which was paralleled by serologically increased levels of the stress-reducing lipokine PI(18:1/18:1).

結論:

OA代替はPAの骨破壊作用と炎症促進作用を逆転させ、取り込まれた脂質毒性PA代謝産物を除去する。このことは、PAに関連する脂質毒性代謝産物の蓄積を標的とする予防的介入として、地中海食ベースのOA食を支持するものであり、それによって口腔細菌感染後の全身的な骨組織の回復力を支持するものである。

CONCLUSION: OA substitution reverses the bone-destructive and pro-inflammatory effects of PA and eliminates incorporated lipotoxic PA metabolites. This supports Mediterranean-style OA-based diets as a preventive intervention to target the accumulation of PA-associated lipotoxic metabolites and thereby supports systemic bone tissue resilience after oral bacterial infection.