骨標的バイオミメティック・ナノゲルが骨芽細胞／破骨細胞のバランスを再構築し、閉経後骨粗鬆症を治療する

Bone-Targeted Biomimetic Nanogels Re-Establish Osteoblast/Osteoclast Balance to Treat Postmenopausal Osteoporosis.

抄録

エストロゲン欠乏による骨形成不全と過剰な骨吸収が、閉経後骨粗鬆症（PMOP）発症の主な要因である。既存の薬剤は、骨芽細胞と破骨細胞の両方のバランスを再確立することができず、骨標的能力がないために副作用が生じる。ここでは、RANKとCXCR4が過剰発現した骨間葉系幹細胞（BMSC）膜をキトサン生体高分子で被覆した細胞膜被覆ナノゲルPNG@mR&Cを調製した。被覆膜上のCXCR4は骨ターゲティング能力を付与し、豊富なRANKはRANKLを効果的に吸収して破骨細胞形成を抑制する。一方、破骨細胞を介した酸微小環境によるPTH 1-34の放出は骨形成を促進する。さらに、スマートな放出特性、循環時間の延長、骨特異的蓄積により、投与量と投与回数が大幅に減少する。このように、PNG@mR&Cは卵巣摘出（OVX）マウスモデルにおいて満足のいく治療効果を示した。この研究は、マルチターゲットから骨代謝の恒常性を再構築する新しいパラダイムを提供し、PMOPの治療に大きな可能性を示すものである。

Insufficient bone formation and excessive bone resorption caused by estrogen deficiency are the major factors resulting in the incidence of postmenopausal osteoporosis (PMOP). The existing drugs usually fail to re-establish the osteoblast/osteoclast balance from both sides and generate side-effects owing to the lack of bone-targeting ability. Here, engineered cell-membrane-coated nanogels PNG@mR&C capable of scavenging receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL) and responsively releasing therapeutic PTH 1-34 in the bone microenvironment are prepared from RANK and CXCR4 overexpressed bone mesenchymal stem cell (BMSC) membrane-coated chitosan biopolymers. The CXCR4 on the coated-membranes confer bone-targeting ability, and abundant RANK effectively absorb RANKL to inhibit osteoclastogenesis. Meanwhile, the release of PTH 1-34 triggered by osteoclast-mediated acid microenvironment promote osteogenesis. In addition, the dose and frequency are greatly reduced due to the smart release property, prolonged circulation time, and bone-specific accumulation. Thus, PNG@mR&C exhibits satisfactory therapeutic effects in the ovariectomized (OVX) mouse model. This study provides a new paradigm re-establishing the bone metabolic homeostasis from multitargets and shows great promise for the treatment of PMOP.