循環IL-17は小児におけるシスプラチン誘発難聴のリスクを減少させる：双方向2標本メンデルランダム化研究

Circulating IL-17 reduces the risk of cisplatin-induced hearing loss in children: a bidirectional two-sample Mendelian randomization study.

抄録

サイトカインとそれに関連するシグナル伝達経路が内耳疾患に関与しているという研究が報告されている。臨床現場では、小児がん患者の約50％がシスプラチン治療後に不可逆的な難聴を経験している。しかし、現在のところ、小児における循環サイトカインとシスプラチン誘発性難聴との因果関係に関する系統的な研究は不足している。フィンランド系8293人を対象としたゲノムワイド関連研究（GWAS）のメタアナリシスから、41種の循環性サイトカインの遺伝子変異データを得た。小児のシスプラチン誘発性難聴に関するGWASデータは、欧州の小児がん患者および生存者の多施設コホート（N=390）から得られた。双方向メンデルランダム化（MR）推定には複数の方法が用いられた。最初のP値を調整するためにボンフェローニ補正が適用され、続いて一連の感度分析が行われた。双方向メンデルランダム化（MR）解析では、IL-17が小児におけるシスプラチン誘発性難聴のリスク低下と有意に関連していることがわかった（OR：0.18、CI：0.06-0.48、P＜0.001、FDR＝0.041）。逆MR解析では、小児におけるシスプラチン誘発性難聴と特定のサイトカイン［M-CSF：（OR：1.04、CI：1.01-1.08、P＝0.010、FDR＝0.41）；IL-2RA：（OR：1.03、CI：1.00-1.05、P＝0.044、FDR＝0.447）；MIP-1β：（OR：1.02、CI：1.00-1.04、P＝0.041、FDR＝0.447）］。leave-one-out解析では、M-CSFのみが安定性を示した。これらの所見から、IL-17と小児におけるシスプラチン誘発性難聴との因果関係が明らかになった。シスプラチン誘発性耳毒性におけるIL-17の潜在的な保護メカニズムを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

Studies have reported that cytokines and their related signaling pathways play a role in inner ear diseases. In clinical practice, approximately 50% of pediatric cancer patients experience irreversible hearing loss after cisplatin treatment. However, currently, there is a lack of systematic research on the causal relationship between circulating cytokines and cisplatin-induced hearing loss in children. Genetic variant data for 41 circulating cytokines were obtained from a meta-analysis of genome-wide association studies (GWAS) among 8293 individuals of Finnish descent. The GWAS data for Cisplatin-induced hearing loss in children were derived from a multicenter cohort of European pediatric cancer patients and survivors (N = 390), including both cases with hearing loss after cisplatin chemotherapy and controls without hearing loss. Multiple methods were employed for bidirectional Mendelian randomization (MR) estimation. Bonferroni correction was applied to adjust the original P-values, followed by a series of sensitivity analyses. In the directional Mendelian randomization (MR) analysis, it was found that IL-17 was significantly associated with a reduced risk of Cisplatin-induced hearing loss in children (OR: 0.18, CI: 0.06-0.48, P < 0.001, FDR = 0.041). In the reverse MR analysis, there were some nominal causal relationships of Cisplatin-induced hearing loss in children with certain cytokines [M-CSF: (OR: 1.04, CI: 1.01-1.08, P = 0.010, FDR = 0.41); IL-2RA: (OR: 1.03, CI: 1.00-1.05, P = 0.044, FDR = 0.447); MIP-1β: (OR: 1.02, CI: 1.00-1.04, P = 0.041, FDR = 0.447)]. leave-one-out analysis demonstrated that only M-CSF exhibited stability. These findings reveal a causal relationship between IL-17 and cisplatin-induced hearing loss in children. Further research is needed to determine the potential protective mechanisms of IL-17 in cisplatin-induced ototoxicity.