高血圧ラットの骨健康における骨形成作用と血管機能の役割：降圧薬と血液浄化薬の研究

The Role of Osteogenic Effect and Vascular Function in Bone Health in Hypertensive Rats: A Study of Anti-hypertensive and Hemorheologic Drugs.

抄録

血管機能障害は、骨への血液供給の減少が組織の損傷と機能障害をもたらすため、高血圧患者の骨減少症の発症に寄与する。高血圧患者の骨量に対する降圧薬の効果は、その作用機序が多様であるため結論が出ておらず、血圧（BP）を低下させるだけでは高血圧患者の骨量を増加させるには不十分であることを示唆している。ペントキシフィリン(PTX)は、血液粘性を低下させ血管新生を抑制することにより血流を改善する血液浄化薬であるが、骨形成作用も有している。われわれは、血管機能を改善することが高血圧症における骨量の増加に重要であるという仮説を立てた。これを検証するために、種々の降圧薬についてin vitroでの骨形成効果を検討し、その中からチモロールとヒドララジンを選択した。成体雌性高血圧自然発症ラット（SHR）では、チモロールとヒドララジンは血管機能と骨量を改善しなかったが、PTXは両者を改善した。雌性SHR動物において、PTXは骨量、強度、ミネラル化を正常血圧対照ラットのレベルまで回復させた。さらに、SHR成体動物の大腿骨において、血液血管系の低下が観察され、PTXはそれらを回復させた。PTXはまた、偽SHRと比較してOVX SHRで障害されていた骨血管および血管新生パラメーターを回復させた。この研究は，PTXが血圧に影響を与えることなく骨の健康を改善するためには，骨量の増加に加えて血管機能が重要であることを示しており，高血圧患者，特にリスクの高い閉経後女性における骨粗鬆症の有望な治療選択肢を示唆している。

Vascular dysfunction contributes to the development of osteopenia in hypertensive patients, as decreased blood supply to bones results in tissue damage and dysfunction. The effect of anti-hypertensive medicines on bone mass in hypertensive individuals is inconclusive because of the varied mechanism of their action, and suggests that reducing blood pressure (BP) alone is insufficient to enhance bone mass in hypertension. Pentoxifylline (PTX), a hemorheological drug, improves blood flow by reducing blood viscosity and angiogenesis, also has an osteogenic effect. We hypothesized that improving vascular function is critical to increasing bone mass in hypertension. To test this, we screened various anti-hypertensive drugs for their in vitro osteogenic effect, from which timolol and hydralazine were selected. In adult female spontaneously hypertensive rats (SHRs), timolol and hydralazine did not improve vascular function and bone mass, but PTX improved both. In female SHR animals, PTX restored bone mass, strength and mineralization, up to the level of normotensive control rats. In addition, we observed lower blood vasculature in the femur of adult SHR animals, and PTX restored them. PTX also restored the bone vascular and angiogenesis parameters that had been impaired in OVX SHR compared to sham SHR. This study demonstrates the importance of vascular function in addition to increased bone mass for improving bone health as achieved by PTX without affecting BP, and suggests a promising treatment option for osteoporosis in hypertensive patients, particularly at-risk postmenopausal women.