膠芽腫のサブタイプ間で異なるHO代謝が、化学放射線療法と併用した薬理学的アスコルビン酸療法に多様な反応をもたらす

Differential HO Metabolism among Glioblastoma Subtypes Confers Variable Responses to Pharmacological Ascorbate Therapy Combined with Chemoradiation.

抄録

膠芽腫（GBM）は致死率が高く、侵攻性の中枢神経系悪性腫瘍であり、標準治療（SOC）と併用することで患者の予後を改善する標的治療アプローチが切実に求められている。遺伝子プロファイルと代謝的特徴に基づく分子サブタイプ分類は、GBMの進化、メカニズム、および治療レジメンをよりよく予測するために、GBMの理解を進めてきた。薬理学的アスコルビン酸塩（P-AscH）は、SOCと併用することで悪性細胞を選択的に死滅させる抗酸化特性を活用し、有望な補助的がん治療として浮上してきた。様々なGBM亜型の従来のSOCに対する不均一性と耐性が臨床的な課題であることを考慮し、本研究ではP-AscHに対する古典的GBM、間葉系GBM、proneural GBMの反応を評価した。P-AscH（20pmol/細胞）とSOC（5μMのテモゾロミドと4Gyの放射線）の併用は、古典的および間葉系GBMサブタイプにおけるクローン形成細胞死を促進したが、proneuralサブタイプにおける効果は限定的であった。同様に、P-AscH（20pmol/細胞）への曝露後、一本鎖DNA損傷は古典的GBMと間葉系GBMで有意に増加したが、proneural GBMでは増加しなかった。さらに、proneural GBMは、間葉系および古典的GBMと比較して、カタラーゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼ活性の上昇とともに、過酸化水素除去率の上昇を示し、P-AscH毒性の差異をもたらす可能性のあるHO代謝の変化を示した。これらのデータを総合すると、P-AscHはSOCに対する抵抗性で知られる間葉系GBMのSOC反応性を改善するアプローチとして有望であることが示唆される。

Glioblastoma (GBM), a highly lethal and aggressive central nervous system malignancy, presents a critical need for targeted therapeutic approaches to improve patient outcomes in conjunction with standard-of-care (SOC) treatment. Molecular subtyping based on genetic profiles and metabolic characteristics has advanced our understanding of GBM to better predict its evolution, mechanisms, and treatment regimens. Pharmacological ascorbate (P-AscH) has emerged as a promising supplementary cancer therapy, leveraging its pro-oxidant properties to selectively kill malignant cells when combined with SOC. Given the clinical challenges posed by the heterogeneity and resistance of various GBM subtypes to conventional SOC, our study assessed the response of classical, mesenchymal, and proneural GBM to P-AscH. P-AscH (20 pmol/cell) combined with SOC (5 µM temozolomide and 4 Gy of radiation) enhanced clonogenic cell killing in classical and mesenchymal GBM subtypes, with limited effects in the proneural subtype. Similarly, following exposure to P-AscH (20 pmol/cell), single-strand DNA damage significantly increased in classical and mesenchymal but not proneural GBM. Moreover, proneural GBM exhibited increased hydrogen peroxide removal rates, along with increased catalase and glutathione peroxidase activities compared to mesenchymal and classical GBM, demonstrating an altered HO metabolism that potentially drives differential P-AscH toxicity. Taken together, these data suggest that P-AscH may hold promise as an approach to improve SOC responsiveness in mesenchymal GBMs that are known for their resistance to SOC.