外因性ミトコンドリア移入は、食事誘発性肥満マウスにおいてエネルギー消費を増加させ、脂肪率の増加を抑制する

Exogenous mitochondrial transfer increases energy expenditure and attenuates adiposity gains in mice with diet-induced obesity.

抄録

肥満は慢性的な多系統の生体エネルギーストレスと関連しており、臓器系全体にわたって利用可能な健康なミトコンドリアの数を増加させることによって改善する可能性がある。しかし、ミトコンドリア量を増加させることができる治療法は、一般に持久的な運動トレーニングのパラダイムに限られており、多くの肥満患者にとって実行可能であることはもちろんのこと、長期的に持続可能であるとは限らない。最近の研究では、健康なドナー組織から外因性ミトコンドリアを局所移入することで、生体エネルギー学的転帰を改善し、臓器特異的疾患を有するレシピエントにおける組織傷害の影響を緩和できることが示されている。従って、このプロジェクトの目的は、食事誘発性肥満の設定において、エネルギーバランス調節を改善するための全身的ミトコンドリア移植の実行可能性を明らかにすることであった。その結果、除脂肪マウスから食事誘発性肥満マウスへのミトコンドリア移植は、エネルギー消費を増加させ、脂質の動員および酸化を促進することにより、脂肪率の増加を抑制することがわかった。さらに、外因性ミトコンドリアを投与されたマウスは、グルコース取り込みの改善、インスリン反応性の向上、肝脂肪症の完全な逆転を示した。これらの変化は、部分的には白色脂肪組織で起こる適応によって引き起こされた。これらの所見は、ミトコンドリア移植がマウスにおける食事誘発性肥満の代謝的悪影響を抑えるための効果的な治療戦略であることを証明するものである。

Obesity is associated with chronic multi-system bioenergetic stress that may be improved by increasing the number of healthy mitochondria available across organ systems. However, treatments capable of increasing mitochondrial content are generally limited to endurance exercise training paradigms, which are not always sustainable long-term, let alone feasible for many patients with obesity. Recent studies have shown that local transfer of exogenous mitochondria from healthy donor tissues can improve bioenergetic outcomes and alleviate the effects of tissue injury in recipients with organ specific disease. Thus, the aim of this project was to determine the feasibility of systemic mitochondrial transfer for improving energy balance regulation in the setting of diet-induced obesity. We found that transplantation of mitochondria from lean mice into mice with diet-induced obesity attenuated adiposity gains by increasing energy expenditure and promoting the mobilization and oxidation of lipids. Additionally, mice that received exogenous mitochondria demonstrated improved glucose uptake, greater insulin responsiveness, and complete reversal of hepatic steatosis. These changes were, in part, driven by adaptations occurring in white adipose tissue. Together, these findings are proof-of-principle that mitochondrial transplantation is an effective therapeutic strategy for limiting the deleterious metabolic effects of diet-induced obesity in mice.