多発がんコホートにおけるガイドラインに基づく標的変異を検出するための組織および循環腫瘍DNAの同時分子プロファイリング

Concurrent Tissue and Circulating Tumor DNA Molecular Profiling to Detect Guideline-Based Targeted Mutations in a Multicancer Cohort.

抄録

重要性:

固形がんの組織ベースの次世代シーケンシング（NGS）は、National Comprehensive Cancer Networkガイドライン推奨の標的療法で治療可能な体細胞変異を同定するための基準標準である。循環腫瘍DNA（ctDNA）の塩基配列決定も腫瘍由来の変異を同定することができ、診断ツールとしてのctDNA検査を支持する臨床エビデンスが増加している。組織とctDNAの同時プロファイリングの臨床的価値は、異種臨床環境からの大規模な多発がんコホートにおいて正式に評価されていない。

IMPORTANCE: Tissue-based next-generation sequencing (NGS) of solid tumors is the criterion standard for identifying somatic mutations that can be treated with National Comprehensive Cancer Network guideline-recommended targeted therapies. Sequencing of circulating tumor DNA (ctDNA) can also identify tumor-derived mutations, and there is increasing clinical evidence supporting ctDNA testing as a diagnostic tool. The clinical value of concurrent tissue and ctDNA profiling has not been formally assessed in a large, multicancer cohort from heterogeneous clinical settings.

目的:

組織検査とctDNA NGS検査の両方を同時に受けた患者が、組織検査単独と比較して、ガイドラインに基づく標的変異の検出率が高いかどうかを評価すること。

OBJECTIVE: To evaluate whether patients concurrently tested with both tissue and ctDNA NGS testing have a higher rate of detection of guideline-based targeted mutations compared with tissue testing alone.

デザイン、設定、参加者:

本コホート研究は、リンクされた分子データと臨床データから構成される非識別化Tempusマルチモーダルデータベース内で、2020年5月から2022年12月の間にシークエンシングを受けた3209人の患者から構成された。対象患者はステージIV（非小細胞肺がん、乳がん、前立腺がん、大腸がん）の患者で、解析に十分な量の組織サンプルと血液サンプルを有していた。

DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: This cohort study comprised 3209 patients who underwent sequencing between May 2020, and December 2022, within the deidentified, Tempus multimodal database, consisting of linked molecular and clinical data. Included patients had stage IV disease (non-small cell lung cancer, breast cancer, prostate cancer, or colorectal cancer) with sufficient tissue and blood sample quantities for analysis.

対象:

生検と採血が互いに30日以内に行われ、組織と血漿のctDNAゲノムプロファイリングの結果が得られた。

EXPOSURES: Received results from tissue and plasma ctDNA genomic profiling, with biopsies and blood draws occurring within 30 days of one another.

主要アウトカムと評価基準:

ctDNAおよび組織プロファイリングにより特異的に検出されたガイドラインに基づく変異の検出率。

MAIN OUTCOMES AND MEASURES: Detection rates of guideline-based variants found uniquely by ctDNA and tissue profiling.

結果:

組織とctDNAの同時検査を受けた3209人の患者（IV期の診断時年齢中央値、65.3歳［2.5％-97.5％の範囲、43.3-83.3歳］）のコホートには、女性1693人（52.8％）が含まれていた。全体として、1448例（45.1％）でガイドラインに基づくバリアントが検出された。これらの患者のうち、9.3％（1448人中135人）はctDNAプロファイリングによって独自に検出されたバリアントを有しており、24.2％（1448人中351人）は固形組織検査によって独自に検出されたバリアントを有していた。両者はほぼ一致していたが、いずれの検査法においても、癌のタイプ、遺伝子、バリアント、ctDNAの負荷によって、作用可能なバリアントの同定に差がみられた。乳癌患者352人のうち、作用可能なバリアントを有する患者は20.2％（352人中71人）であり、ctDNAプロファイリングの結果はユニークであった。これらのユニークで作用可能なバリアントの大部分（55.0％［100例中55例］）はESR1に認められ、その結果、組織検査のみと比較してESR1変異を有する患者の同定が24.7％増加した（93例中23例）。

RESULTS: The cohort of 3209 patients (median age at diagnosis of stage IV disease, 65.3 years [2.5%-97.5% range, 43.3-83.3 years]) who underwent concurrent tissue and ctDNA testing included 1693 women (52.8%). Overall, 1448 patients (45.1%) had a guideline-based variant detected. Of these patients, 9.3% (135 of 1448) had variants uniquely detected by ctDNA profiling, and 24.2% (351 of 1448) had variants uniquely detected by solid-tissue testing. Although largely concordant with one another, differences in the identification of actionable variants by either assay varied according to cancer type, gene, variant, and ctDNA burden. Of 352 patients with breast cancer, 20.2% (71 of 352) with actionable variants had unique findings in ctDNA profiling results. Most of these unique, actionable variants (55.0% [55 of 100]) were found in ESR1, resulting in a 24.7% increase (23 of 93) in the identification of patients harboring an ESR1 mutation relative to tissue testing alone.

結論と関連性:

本研究は、組織検査とctDNA検査の同時実施により、独自の実用的バイオマーカーが検出され、乳がん患者のctDNA同定率が高いことを示唆している。進行固形がんのルーチン管理に同時NGS検査を統合することで、分子誘導療法の提供が拡大し、患者の転帰が改善する可能性がある。

CONCLUSIONS AND RELEVANCE: This study suggests that unique actionable biomarkers are detected by both concurrent tissue and ctDNA testing, with higher ctDNA identification among patients with breast cancer. Integration of concurrent NGS testing into the routine management of advanced solid cancers may expand the delivery of molecularly guided therapy and improve patient outcomes.