間欠的絶食は2型糖尿病モデルにおいてβ細胞のアイデンティティと機能を保護する

Intermittent fasting protects β-cell identity and function in a type-2 diabetes model.

抄録

2型糖尿病（T2DM）は、複数の遺伝子と環境因子の相互作用によって引き起こされる。T2DMは高血糖、インスリン分泌不全、インスリン抵抗性を特徴とする。慢性的な高血糖は、β細胞の機能障害、β細胞の質量/同一性の喪失、β細胞の脱分化を誘導する。間歇的絶食（IF）は、減量のために一般的に用いられる食事療法であり、血糖低下、インスリン感受性の改善、脂肪率の低下、炎症、酸化ストレス、脂肪酸酸化の亢進などの代謝的利益を誘導する。多遺伝子性T2DMのマウスモデルであるKKおよびKKAは、高血糖、耐糖能異常、糖 尿病、インスリン分泌障害およびインスリン抵抗性を自然発症する。T2DMに対するIFの長期的影響を調べるため、6週齢のKKマウスとKKAマウスを16週間IFに供した。アドリビタムを与えたKKAマウスが6週齢で重度の高血糖（460mg/dL）を示したのに対し、KKマウスは230mg/dLの血糖値を示したが、22週齢までに徐々に重度の糖尿病となった。驚くべきことに、IFを受けたKKマウスとKKAマウスはともに、血糖値と血漿インスリン値の低下、体重増加の減少、血漿トリグリセリドとコレステロールの減少、インスリン感受性の改善を示した。また、β細胞転写因子NKX6.1、MAFA、PDX1の発現が亢進し、ALDH1a3の発現が低下したことから、IFによるβ細胞の同一性喪失からの保護が示唆された。IFは、KKおよびKKAマウスの膵島におけるグルコース刺激インスリン分泌を正常化し、β細胞機能の改善を示した。さらに、肝脂肪症、糖新生および炎症は、特にKKA-IFマウスで減少し、IFの末梢での有益性を示した。これらの結果は、T2DMにおけるβ細胞の同一性と機能を維持するためのオプション的介入として重要な意味を持つ。

Type 2 diabetes (T2DM) is caused by the interaction of multiple genes and environmental factors. T2DM is characterized by hyperglycemia, insulin secretion deficiency and insulin resistance. Chronic hyperglycemia induces β-cell dysfunction, loss of β-cell mass/identity and β-cell dedifferentiation. Intermittent fasting (IF) a commonly used dietary regimen for weight-loss, also induces metabolic benefits including reduced blood glucose, improved insulin sensitivity, reduced adiposity, inflammation, oxidative-stress and increased fatty-acid oxidation; however, the mechanisms underlying these effects in pancreatic β-cells remain elusive. KK and KKA, mouse models of polygenic T2DM spontaneously develop hyperglycemia, glucose intolerance, glucosuria, impaired insulin secretion and insulin resistance. To determine the long-term effects of IF on T2DM, 6-weeks old KK and KKA mice were subjected to IF for 16 weeks. While KKA mice fed ad-libitum demonstrated severe hyperglycemia (460 mg/dL) at 6 weeks of age, KK mice showed blood glucose levels of 230 mg/dL, but progressively became severely diabetic by 22-weeks. Strikingly, both KK and KKA mice subjected to IF showed reduced blood glucose and plasma insulin levels, decreased body weight gain, reduced plasma triglycerides and cholesterol, and improved insulin sensitivity. They also demonstrated enhanced expression of the β-cell transcription factors NKX6.1, MAFA and PDX1, and decreased expression of ALDH1a3 suggesting protection from loss of β-cell identity by IF. IF normalized glucose stimulated insulin secretion in islets from KK and KKA mice, demonstrating improved β-cell function. In addition, hepatic steatosis, gluconeogenesis and inflammation was decreased particularly in KKA-IF mice, indicating peripheral benefits of IF. These results have important implications as an optional intervention for preservation of β-cell identity and function in T2DM.