関節リウマチ関連間質性肺疾患治療の可能性と将来の薬剤開発のための計算論的アプローチ

Potential Rheumatoid Arthritis-Associated Interstitial Lung Disease Treatment and Computational Approach for Future Drug Development.

抄録

関節リウマチ（RA）は、少なくとも1つの関節の腫脹を特徴とする全身性の自己免疫疾患である。過剰な免疫反応のために、関節外症状が特定の症例で観察され、間質性肺疾患（ILD）が最も一般的である。関節リウマチ関連間質性肺疾患(RA-ILD)は、間質腔の慢性炎症が特徴で、肺組織の線維化と瘢痕化を引き起こす。RA-ILDにおける炎症と肺線維症のコントロールは、高い罹患率と死亡率を伴うため重要である。ピルフェニドンやニンテダニブは特発性肺線維症に特異的な薬剤であり、いくつかの臨床試験でRA-ILDに対する有効性が示された。抗線維化作用を有する免疫抑制剤や疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）もRA-ILDの治療に用いられている。免疫抑制剤はサイトカインや免疫細胞の過剰発現を緩和し、肺障害を軽減して線維化の進行を遅らせる。軽度の抗線維化作用を有するDMARDsは特定の線維化経路を標的とし、線維化細胞活性、細胞外マトリックスの恒常性、酸化ストレスレベルを調節する。したがって、RA-ILDを効果的に治療するためには特異的な薬剤が必要となる。本総説では、一般的に使用されているRA-ILD治療薬について、その分子機序と臨床試験結果に基づいて論じている。さらに、RA-ILDの特異的治療薬を開発するための計算論的アプローチを提案する。

Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic autoimmune disease characterized by swelling in at least one joint. Owing to an overactive immune response, extra-articular manifestations are observed in certain cases, with interstitial lung disease (ILD) being the most common. Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease (RA-ILD) is characterized by chronic inflammation of the interstitial space, which causes fibrosis and the scarring of lung tissue. Controlling inflammation and pulmonary fibrosis in RA-ILD is important because they are associated with high morbidity and mortality. Pirfenidone and nintedanib are specific drugs against idiopathic pulmonary fibrosis and showed efficacy against RA-ILD in several clinical trials. Immunosuppressants and disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) with anti-fibrotic effects have also been used to treat RA-ILD. Immunosuppressants moderate the overexpression of cytokines and immune cells to reduce pulmonary damage and slow the progression of fibrosis. DMARDs with mild anti-fibrotic effects target specific fibrotic pathways to regulate fibrogenic cellular activity, extracellular matrix homeostasis, and oxidative stress levels. Therefore, specific medications are required to effectively treat RA-ILD. In this review, the commonly used RA-ILD treatments are discussed based on their molecular mechanisms and clinical trial results. In addition, a computational approach is proposed to develop specific drugs for RA-ILD.