ヒト骨折治癒過程におけるDickkopf-1とSclerostinの局所および循環レベルの密接な負の相関

Close negative correlation of local and circulating Dickkopf-1 and Sclerostin levels during human fracture healing.

抄録

Wntシグナル伝達は骨折治癒に決定的に関与している。既存のデータは主にげっ歯類モデルに依存している。ここでは、骨折治癒に関する患者の局所および循環Dickkopf-1（DKK1）レベルを調べ、スクレロスチン（SOST）との関連を探った。長管骨骨折の外科的安定化手術後の患者69人（うち6人は骨折治癒に障害があった）を本研究の対象とした。DKK1およびSOSTに影響を及ぼすことが知られている生活習慣および患者関連因子を記録した。DKK1とSOST濃度は、骨折部位と循環中の酵素結合免疫吸着法（ELISA）を用いて測定した。DKK1とSOSTは密接な逆相関を示した。骨折血腫および外傷直後のDKK1濃度は健常対照と比較して有意に低下し、SOST濃度は有意に上昇した。術後、DKK1は2週目に、SOSTは8週目にピークを示し、ここでも密接な負の相関が示された。年齢と喫煙状況はDKK1とSOSTのバランスに影響を及ぼしたが、2型糖尿病と性別は有意な影響を示さなかった。DKK1の代償的減少を伴わない術後早期のSOST上昇は、若年患者（<50a）における骨折非癒合と関連していた。DKK1とSOSTの局所的および全身的な密接な逆相関と非常に速い動態は、ヒトの骨折治癒における両者の重要な関与を示唆している。重要なことは、即時的な代償フィードバック機構が明らかであることから、DKK1とSOSTの二重遮断が、骨折治癒のためのWnt標的療法の治療効率を高めるために重要である可能性を示す証拠となることである。

Wnt signaling is critically involved in fracture healing. Existing data predominantly relies on rodent models. Here, we explored local and circulating Dickkopf-1 (DKK1) levels in patients with respect to fracture healing and explore its association to sclerostin (SOST). 69 patients after surgical stabilization of long bone fractures of which six patients had impaired fracture healing were included in this study. Life-style and patient related factors with a known effect on DKK1 and SOST were recorded. DKK1 and SOST concentrations were measured using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) at the fracture site and in circulation. DKK1 and SOST showed a close inverse correlation. In fracture hematoma and immediately after trauma DKK1 levels were significantly reduced while SOST levels were significantly increased, compared to healthy control. Postoperatively, DKK1 peaked at week 2 and SOST at week 8, again demonstrating a close negative correlation. Age and smoking status affected the balance of DKK1 and SOST, while type 2 diabetes and sex did not demonstrate a significant influence. Early postoperative elevation of SOST without compensatory DKK1 decrease was associated with fracture non-union in younger patients (< 50a). The close inverse correlation and very rapid dynamics of DKK1 and SOST locally as well as systemically suggest their critical involvement during human fracture healing. Importantly, as immediate compensatory feedback mechanism are apparent, we provide evidence that dual-blockade of DKK1 and SOST could be critical to allow for therapeutic efficiency of Wnt targeted therapies for fracture healing.