血管肉腫に対する化学線溶療法の可能性

Chemo-Senolytic Therapeutic Potential against Angiosarcoma.

抄録

血管肉腫は侵攻性の軟部肉腫で予後不良である。この癌に対する化学療法は通常、タキサン系薬剤（遺伝毒性を有する薬剤）であるパクリタキセルを用いるが、長期間の治療に対する化学療法抵抗性のために効果は限定的である。本研究では、化学療法薬と老人性抗腫瘍薬を組み合わせた血管肉腫の代替治療法を検討した。我々は、化学療法薬であるシスプラチンとパクリタキセルが血管肉腫細胞に老化を効率的に誘導することを見出した。その後、老化分解剤ABT-263で処理すると、アポトーシス経路を活性化することによって老化細胞を除去する。さらに、発現解析から、老化に関連した分泌表現型遺伝子が老化血管肉腫細胞で活性化され、ABT-263処理により老化細胞のIFN-I経路遺伝子がダウンレギュレートされることが示された。さらに、シスプラチン単独投与では血管肉腫細胞を除去するのに高用量が必要であることが示された。対照的に、低用量のシスプラチン投与は老化を誘導するのに十分であり、次いで老化細胞溶解療法によって老化細胞が除去される。この研究は、比較的低用量のシスプラチンとABT-263老年細胞溶解剤を組み合わせることによって、血管肉腫に対する治療戦略の可能性に光を当てるものであり、化学療法の有害な副作用を緩和するのに役立つ。

Angiosarcoma is an aggressive soft-tissue sarcoma with a poor prognosis. Chemotherapy for this cancer typically employs paclitaxel, a taxane (genotoxic drug), although it has a limited effect owing to chemoresistance to prolonged treatment. In this study, we examine an alternative angiosarcoma treatment approach that combines chemotherapeutic and senolytic agents. We find that the chemotherapeutic drugs cisplatin and paclitaxel efficiently induce senescence in angiosarcoma cells. Subsequent treatment with the senolytic agent ABT-263 eliminates senescent cells by activating the apoptotic pathway. In addition, expression analysis indicates that senescence-associated secretory phenotype genes are activated in senescent angiosarcoma cells and that ABT-263 treatment downregulates IFN-I pathway genes in senescent cells. Moreover, we show that cisplatin treatment alone requires high doses to remove angiosarcoma cells. In contrast, lower doses of cisplatin are sufficient to induce senescence, followed by the elimination of senescent cells by the senolytic treatment. This study sheds light on a potential therapeutic strategy against angiosarcoma by combining a relatively low dose of cisplatin with the ABT-263 senolytic agent, which can help ease the deleterious side effects of chemotherapy.