アルツハイマー病と老化におけるラパマイシン治療の効果をin vivoイメージングで評価：ERAP第IIa相臨床試験プロトコール

Evaluating the effect of rapamycin treatment in Alzheimer's disease and aging using in vivo imaging: the ERAP phase IIa clinical study protocol.

抄録

背景:

ラパマイシンはmTOR（mechanistic target of rapamycin）プロテインキナーゼの阻害薬であり、前臨床データからヒトにおける一般的な老化防止および神経保護治療の有望な候補であることが示されている。アルツハイマー病のマウスモデルから得られた結果は、ラパマイシンの有益な効果を示しており、これには認知障害の予防や逆転、アミロイドオリゴマーやタウオパチーの減少、シナプス可塑性や大脳グルコース取り込みの正常化などが含まれる。ERAP（Evaluating Rapamycin Treatment in Alzheimer's Disease using Positron Emission Tomography）試験は、早期アルツハイマー病患者を対象とし、6ヵ月間のラパマイシン投与後の脳内グルコース取り込みの変化を評価することにより、これらの結果がヒトに反映されるかどうかを検証することを目的としている。

BACKGROUND: Rapamycin is an inhibitor of the mechanistic target of rapamycin (mTOR) protein kinase, and preclinical data demonstrate that it is a promising candidate for a general gero- and neuroprotective treatment in humans. Results from mouse models of Alzheimer's disease have shown beneficial effects of rapamycin, including preventing or reversing cognitive deficits, reducing amyloid oligomers and tauopathies and normalizing synaptic plasticity and cerebral glucose uptake. The "Evaluating Rapamycin Treatment in Alzheimer's Disease using Positron Emission Tomography" (ERAP) trial aims to test if these results translate to humans through evaluating the change in cerebral glucose uptake following six months of rapamycin treatment in participants with early-stage Alzheimer's disease.

方法:

ERAPは6ヵ月間の単群非盲検第IIa相試験であり、ラパマイシンをアルツハイマー病の治療に再利用できるかどうかを評価する。15人の患者が組み入れられ、週1回7mgのラパマイシンを6ヵ月間投与される。主要評価項目は、[F]FDG陽電子放射断層撮影法を用いて測定される脳内グルコース取り込みの変化である。副次的評価項目は、認知機能の変化、脳脊髄液中のマーカー、MRIによる脳血流量の変化である。探索的評価項目としては、歯周病炎症、網膜変性、骨密度低下、動脈硬化、心機能低下など、加齢に関連した複数の病理学的プロセスの変化を評価する。

METHODS: ERAP is a six-month-long, single-arm, open-label, phase IIa biomarker-driven study evaluating if the drug rapamycin can be repurposed to treat Alzheimer's disease. Fifteen patients will be included and treated with a weekly dose of 7 mg rapamycin for six months. The primary endpoint will be change in cerebral glucose uptake, measured using [F]FDG positron emission tomography. Secondary endpoints include changes in cognitive measures, markers in cerebrospinal fluid as well as cerebral blood flow measured using magnetic resonance imaging. As exploratory outcomes, the study will assess change in multiple age-related pathological processes, such as periodontal inflammation, retinal degeneration, bone mineral density loss, atherosclerosis and decreased cardiac function.

考察:

ERAP試験は、アルツハイマー病治療に対するラパマイシンの再利用を評価するためにin vivoイメージングバイオマーカーを用いた臨床試験である。本試験が成功すれば、アルツハイマー病の疾患修飾治療薬としてmTOR阻害薬を大規模に評価する強力な根拠となるであろう。

DISCUSSION: The ERAP study is a clinical trial using in vivo imaging biomarkers to assess the repurposing of rapamycin for the treatment of Alzheimer's disease. If successful, the study would provide a strong rationale for large-scale evaluation of mTOR-inhibitors as a potential disease-modifying treatment in Alzheimer's disease.

臨床試験登録:

ClinicalTrials.gov ID NCT06022068、登録日2023-08-30。

TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov ID NCT06022068, date of registration 2023-08-30.