タクロリムスは、ILC2と単球の活性化と相互作用を阻害することにより、肺線維症の進行を緩和する

Tacrolimus alleviates pulmonary fibrosis progression through inhibiting the activation and interaction of ILC2 and monocytes.

抄録

特発性肺線維症（IPF）は、異なる病因を持ち、進行性の線維化を特徴とする不均一な肺疾患群である。この疾患は通常、肺構造のリモデリングと肺機能の低下を引き起こす。IPF患者の生存期間の中央値は2〜5年である。主にII型自然免疫細胞が蓄積し、複数の線維化促進性サイトカインを分泌して線維化の進行を促進する。グループ2の自然リンパ球（ILC2）と単球／マクロファージは自然免疫において重要な役割を果たし、線維化促進環境の形成を悪化させる。強力な免疫抑制剤として、タクロリムスは肺線維症の進行を緩和する効果を示している。本研究では、タクロリムスがILC2の活性化、単球の分化およびこれら2つの細胞の相互作用を抑制することができることを見出した。この効果により、単球由来マクロファージ（Mo-M）の活性化がさらに低下し、その結果、筋線維芽細胞の活性化とコラーゲン沈着が低下した。タクロリムスとニンテダニブの併用は、どちらか一方の薬剤単独よりも効果的であった。この研究により、タクロリムスがII型免疫を制御することによって肺線維症を緩和する特異的なプロセスが明らかになり、肺線維症の治療におけるタクロリムスとニンテダニブの併用療法の実現可能性が探求される。このプロジェクトは、抗肺線維症薬戦略の臨床的最適化のための新しいアイデアを提供するものである。

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a heterogeneous group of lung diseases with different etiologies and characterized by progressive fibrosis. This disease usually causes pulmonary structural remodeling and decreased pulmonary function. The median survival of IPF patients is 2-5 years. Predominantly accumulation of type II innate immune cells accelerates fibrosis progression by secreting multiple pro-fibrotic cytokines. Group 2 innate lymphoid cells (ILC2) and monocytes/macrophages play key roles in innate immunity and aggravate the formation of pro-fibrotic environment. As a potent immunosuppressant, tacrolimus has shown efficacy in alleviating the progression of pulmonary fibrosis. In this study, we found that tacrolimus is capable of suppressing ILC2 activation, monocyte differentiation and the interaction of these two cells. This effect further reduced activation of monocyte-derived macrophages (Mo-M), thus resulting in a decline of myofibroblast activation and collagen deposition. The combination of tacrolimus and nintedanib was more effective than either drug alone. This study will reveal the specific process of tacrolimus alleviating pulmonary fibrosis by regulating type II immunity, and explore the potential feasibility of tacrolimus combined with nintedanib in the treatment of pulmonary fibrosis. This project will provide new ideas for clinical optimization of anti-pulmonary fibrosis drug strategies.