SIPPETコホートにおけるランダムペプチドファージディスプレイライブラリーアプローチを用いたインヒビター発現の予測

Predicting inhibitor development using a random peptide phage-display library approach in the SIPPET Cohort.

抄録

インヒビター発現は血友病A治療における最も重篤な合併症であり、罹患率および死亡率の上昇に関連している。本研究の目的は、新規IgGエピトープマッピング法を用いて、SIPPETコホート集団における第VIII因子（FVIII）特異的エピトーププロファイルを探索し、エピトープマッピングに基づくインヒビター予測モデルを開発することであった。対象は、FVIII投与開始後50日間または3年間のいずれか早い方の期間追跡調査された重症血友病Aの未治療患者122人である。サンプリングはFVIII投与前と追跡終了時に行った。結果はインヒビターの発現であった。FVIIIエピトープレパートリーは、新規ランダムペプチドファージディスプレイアッセイによって評価された。LASSO回帰モデルとランダムフォレストモデルを治療後のサンプルデータに当てはめ、治療前のサンプルデータで検証した。これらのモデルの予測性能は、C統計量とキャリブレーションプロットで評価した。統計モデルの入力として使用されたFVIIIに対する推定指向性ペプチドは27,775個同定された。LASSOモデルとランダムフォレストモデルのC統計量は0.78（95%CI：0.69-0.86）と0.80（95%CI：0.72-0.89）と良好であった。両モデルのモデルキャリブレーションは中程度に良好であった。新規ランダムペプチドファージディスプレイアッセイのデータに基づいて開発された2つの統計モデルを用いて、外因性FVIIIに暴露される前のインヒビター発現を予測した。これらのモデルは、FVIIIによる治療を開始する前にインヒビター発現のリスクを予測する診断検査を設定するために使用できる。

Inhibitor development is the most severe complication of hemophilia A care, and is associated with increased morbidity and mortality. The aim of this study was to use a novel IgG epitope mapping method to explore the factor VIII (FVIII)-specific epitope profile in the SIPPET cohort population and to develop an epitope-mapping based inhibitor prediction model. The population consisted of 122 previously untreated patients with severe hemophilia A that were followed-up for 50 days of exposure to FVIII or 3 years, whichever occurred first. Sampling was performed before FVIII treatment and at the end of the follow-up. The outcome was inhibitor development. The FVIII epitope repertoire was assessed by means of a novel random peptide phage-display assay. A LASSO regression model and a random forest model were fitted on post-treatment sample data and validated in pre-treatment sample data. The predictive performance of these models was assessed by the C-statistic and a calibration plot. We identified 27,775 peptides putatively directed against FVIII, which were used as input for the statistical models. The C-statistic of the LASSO and random forest models were good at 0.78 (95%CI: 0.69-0.86) and 0.80 (95%CI: 0.72-0.89). Model calibration of both models was moderately good. Two statistical models, developed on data from a novel random peptide phage display assay, were used to predict inhibitor development before exposure to exogenous FVIII. These models can be used to set up diagnostic tests that predict the risk of inhibitor development before starting treatment with FVIII.