統合マルチオミクス解析により、魚類のイリドウイルスによる肝臓の代謝リプログラミングとα-リノレン酸の抗ウイルス機能が明らかになった

Integrated multi-omics analysis reveals liver metabolic reprogramming by fish iridovirus and antiviral function of alpha-linolenic acid.

抄録

イリドウイルスは、その高い致死率から世界の養殖業に大きな脅威を与えているが、その発症を支える分子メカニズムは十分に解明されていない。ここでは、Singapore grouper iridovirus（SGIV）に感染したハタにマルチオミクスアプローチを適用し、主要代謝物の役割に注目した。その結果、SGIVは肝臓に明らかな病理組織学的損傷と代謝酵素の変化を引き起こした。さらに、SGIVは脂質滴、トリグリセリド、コレステロール、リポ蛋白の含量を有意に減少させた。メタボローム解析の結果、変化した代謝産物は19の経路に濃縮されており、グリセロリン酸やα-リノレン酸（ALA）などの脂質代謝産物の顕著な発現低下が認められ、肝臓における脂質恒常性の障害と一致していた。トランスクリプトームとメタボロームデータの統合により、上位に濃縮されたパスウェイは、細胞の成長と死、ヌクレオチド、炭水化物、アミノ酸、脂質の代謝に関連していることが明らかになり、SGIV感染によって肝臓の代謝リプログラミングが引き起こされたという結論が支持された。さらにトランスクリプトームとプロテオミクスを統合的に解析した結果、SGIV感染によって、食細胞-免疫抑制-代謝異常-ネクローシスのシグナル伝達カスケードにおける重要な分子イベントが活性化されたことが示された。特筆すべきは、統合的マルチオミクス解析により、ALAとリノール酸（LA）の代謝産物の消費とL-グルタミン酸（GA）の蓄積が、免疫、炎症、細胞死関連遺伝子の変化を伴って証明されたことである。さらなる実験データは、ALAが、GAではなく、宿主の抗酸化および抗炎症応答を活性化することによって、SGIVの複製を抑制することを示した。これらの知見を総合すると、魚類のイリドウイルス感染時の宿主応答ダイナミクスを理解するための包括的なリソースを提供し、イリドウイルス疾患の予防と治療におけるALAの抗ウイルスの可能性を強調するものである。

Iridovirus poses a substantial threat to global aquaculture due to its high mortality rate; however, the molecular mechanisms underpinning its pathogenesis are not well elucidated. Here, a multi-omics approach was applied to groupers infected with Singapore grouper iridovirus (SGIV), focusing on the roles of key metabolites. Results showed that SGIV induced obvious histopathological damage and changes in metabolic enzymes within the liver. Furthermore, SGIV significantly reduced the contents of lipid droplets, triglycerides, cholesterol, and lipoproteins. Metabolomic analysis indicated that the altered metabolites were enriched in 19 pathways, with a notable down-regulation of lipid metabolites such as glycerophosphates and alpha-linolenic acid (ALA), consistent with disturbed lipid homeostasis in the liver. Integration of transcriptomic and metabolomic data revealed that the top enriched pathways were related to cell growth and death and nucleotide, carbohydrate, amino acid, and lipid metabolism, supporting the conclusion that SGIV infection induced liver metabolic reprogramming. Further integrative transcriptomic and proteomic analysis indicated that SGIV infection activated crucial molecular events in a phagosome-immune depression-metabolism dysregulation-necrosis signaling cascade. Of note, integrative multi-omics analysis demonstrated the consumption of ALA and linoleic acid (LA) metabolites, and the accumulation of L-glutamic acid (GA), accompanied by alterations in immune, inflammation, and cell death-related genes. Further experimental data showed that ALA, but not GA, suppressed SGIV replication by activating antioxidant and anti-inflammatory responses in the host. Collectively, these findings provide a comprehensive resource for understanding host response dynamics during fish iridovirus infection and highlight the antiviral potential of ALA in the prevention and treatment of iridoviral diseases.

虹彩病毒病因其高死亡率已成为全球水产养殖业的一大威胁，但其发病机制尚不明确。该研究对新加坡石斑鱼虹彩病毒（シンガポールハタウイルス，SGIV）感染的石斑鱼肝脏进行多组学分析，并探究其关键代谢物的抗病毒功能。sgiv感染可引起石斑鱼肝脏明显的组织病理损伤及谷丙转氨酶、谷草转氨酶、酸性磷酸酶、碱性磷酸酶及乳酸脱氢酶活性性的变化。同时，sgiv感染显著降低了鱼体。肝脏脂滴、甘油三酯、胆固醇和蛋白含量。物显著富集在19条通路，其中甘油磷酸酯、α-亚麻酸（α-リノレン酸、ALA）、亚油酸（リノール酸、LAリノール酸，LA）等脂质代谢物丰度显著下调。录组学和代谢组学联合分析表明sgiv感染诱惑导了肝脏代谢重编程，且差异代谢物和差异表达基因共同富集在细胞生长与死亡信号及核苷酸、碳水化合物、氨基酸和脂质代谢相关通路。质组学联合分析显示，sgiv感染激活了吞噬体-免疫抑制-代谢失调-坏死信号级联中的关键分子事件。白质组和代谢组关联分析表明，差异代谢物L-谷氨酸（L-グルタミン酸，GA），ALA和LA丰度的变化与化免疫、炎症和细胞死亡相关基因或蛋白表达水平的改变密切相关。体外实验表明ala添加可通过激活宿主抗氧化及抗炎作用抑制sgiv复制。究结果首次全面揭示了鱼类虹彩病毒感染后宿主反应动力学特征，并揭示拉在虹彩病毒疾病预防和治疗中的潜在作用。

虹彩病毒病因其高死亡率已成为全球水产养殖业的一大威胁，但其发病机制尚不明确。该研究对新加坡石斑鱼虹彩病毒（Singapore grouper iridovirus，SGIV）感染的石斑鱼肝脏进行多组学分析，并探究其关键代谢物的抗病毒功能。病理和生化分析表明：SGIV感染可引起石斑鱼肝脏明显的组织病理损伤及谷丙转氨酶、谷草转氨酶、酸性磷酸酶、碱性磷酸酶及乳酸脱氢酶活性的变化。同时，SGIV感染显著降低了鱼体肝脏脂滴、甘油三酯、胆固醇和脂蛋白的含量。代谢组学分析显示222个差异代谢物显著富集在19条通路，其中甘油磷酸酯、α -亚麻酸（alpha-linolenic acid，ALA）、亚油酸（linoleic acid，LA）等脂质代谢物丰度显著下调。转录组学和代谢组学联合分析表明SGIV感染诱导了肝脏代谢重编程，且差异代谢物和差异表达基因共同富集在细胞生长与死亡信号及核苷酸、碳水化合物、氨基酸和脂质代谢相关通路。转录组学和蛋白质组学联合分析显示，SGIV感染激活了吞噬体-免疫抑制-代谢失调-坏死信号级联中的关键分子事件。进一步对转录组、蛋白质组和代谢组关联分析表明，差异代谢物L -谷氨酸（L-glutamic acid，GA）、ALA和 LA丰度的变化与免疫、炎症和细胞死亡相关基因或蛋白表达水平的改变密切相关。此外，体外实验表明ALA添加可通过激活宿主抗氧化及抗炎作用抑制SGIV复制。综上，该研究结果首次全面揭示了鱼类虹彩病毒感染后宿主反应动力学特征，并揭示ALA在虹彩病毒疾病预防和治疗中的潜在作用。.