破骨細胞は、アルツハイマー病における制御不能な末梢の分解過程と進行の加速を結びつけている

Osteoclasts Link Dysregulated Peripheral Degradation Processes and Accelerated Progression in Alzheimer's Disease.

抄録

背景:

アミロイドβ（Aβ）は血中単球由来の破骨細胞（OC）の数と活性を亢進させる。骨粗鬆症（OP）は認知症やアルツハイマー病（AD）の発症リスクを高める。このような関連があるにもかかわらず、骨吸収性破骨細胞のAD病態進行への寄与は不明なままである。

BACKGROUND: The amyloid-β (Aβ) enhances the number and activity of blood monocyte-derived osteoclasts (OCs). Individuals with osteoporosis (OP) face an increased risk of developing dementia or Alzheimer's disease (AD). Despite this association, the contribution of bone-resorbing OCs to the progression of AD pathology remains unclear.

目的:

我々の目的は、骨吸収性骨軟化症がAD病態の進展に及ぼす潜在的影響を検討することである。

OBJECTIVE: Our objective was to investigate the potential impacts of OCs on the development of AD pathology.

方法:

AD患者から得られた全血トランスクリプトームの標的解析を行い、活性亢進性破骨細胞と関連する血中分子シグネチャーとパスウェイを明らかにした。さらにAPP23トランスジェニックADモデルマウス（APP23 TG）を用い、血中破骨細胞の薬理学的遮断がAD病態や行動に及ぼす影響を評価した。

METHODS: We conducted targeted analysis of publicly available whole blood transcriptomes from patients with AD to characterize the blood molecular signatures and pathways associated with hyperactive OCs. In addition, we used APP23 transgenic (APP23 TG) AD mouse model to assess the effects of OCs pharmacological blockade on AD pathology and behavior.

結果:

AD患者では血液細胞における破骨細胞形成シグネチャーの増加が認められ、これは免疫細胞を介した末梢でのAβクリアランスの機能障害と正の相関があるようであった。アレンドロネートによる長期の抗骨吸収介入は、APP23マウスの破骨細胞活性を阻害し、末梢単球のAβ分解酵素発現、Aβ沈着、記憶力低下の改善につながった。

RESULTS: Patients with AD exhibited increased osteoclastogenesis signature in their blood cells, which appears to be positively correlated with dysfunction of peripheral clearance of Aβ mediated by immune cells. Long-term anti-resorptive intervention with Alendronate inhibited OC activity in APP23 mice, leading to improvements in peripheral monocyte Aβ-degrading enzyme expression, Aβ-deposition, and memory decline.

結論:

本研究で得られた知見は、大腸菌がADの発症と進行において疾患促進的な役割を担っていることを示唆しており、おそらく末梢免疫の調節に関連しているものと思われる。これらの知見は、OPとAD発症との関連をさらに解明するための今後の研究の指針となり、OPを予防することが認知負担の軽減につながる可能性を強調するものである。

CONCLUSIONS: Our findings suggest that OCs have a disease-promoting role in the development and progression of AD, possibly linked to their modulation of peripheral immunity. These findings guide future research to further elucidate the connection between OP and AD pathogenesis, highlighting the potential benefits of preventing OP in alleviating cognitive burden.