細胞外遮断によって維持されるユニークな脂質組成は、がん原性をもたらす

Unique lipid composition maintained by extracellular blockade leads to prooncogenicity.

抄録

脂質を介した炎症は、癌の発生と悪性化に関与している。我々は以前、エプスタイン・バーウイルス（EBV）陽性リンパ腫において、細胞外小胞の膜脂質を利用した新たながん化メカニズムの存在を証明し、リンパ腫細胞の脂質組成が抗炎症性脂質であるω-3脂肪酸に偏っていることを見出し、全身の脂質組成の変化を示唆した。その結果、炎症性脂質であるアラキドン酸（AA）が感染細胞では有意に減少していたが、EBV陽性患者の血清では高レベルで検出されたことから、EBV感染リンパ腫細胞では主にAAを輸送する長鎖脂肪酸トランスポーターであるFATP2のダウンレギュレーションにより、細胞外へのAA流入が遮断されていることが判明した。FATP2の発現ダウンレギュレーションによって誘導される腫瘍細胞内の低AAレベルは、フェロプトーシスに対する耐性を付与し、腫瘍の成長をサポートする。TCGAのデータ解析と異種移植モデルは、この軸がいくつかのタイプのがん、特に膠芽腫やメラノーマのような予後不良のがんで重要な役割を果たしていることを示している。全体として、われわれのin vitro、in vivo、in silico、臨床データは、いくつかの癌が細胞外遮断を介して特殊な脂質組成を維持することにより、癌化活性を発揮することを示唆している。

Lipid-mediated inflammation is involved in the development and malignancy of cancer. We previously demonstrated the existence of a novel oncogenic mechanism utilizing membrane lipids of extracellular vesicles in Epstein-Barr virus (EBV)-positive lymphomas and found that the lipid composition of lymphoma cells is skewed toward ω-3 fatty acids, which are anti-inflammatory lipids, suggesting an alteration in systemic lipid composition. The results showed that arachidonic acid (AA), an inflammatory lipid, was significantly reduced in the infected cells but detected at high levels in the sera of EBV-positive patients lead to the finding of the blockade of extracellular AA influx by downregulating FATP2, a long-chain fatty acid transporter that mainly transports AA in EBV-infected lymphoma cells. Low AA levels in tumor cells induced by downregulation of FATP2 expression confer resistance to ferroptosis and support tumor growth. TCGA data analysis and xenograft models have demonstrated that the axis plays a critical role in several types of cancers, especially poor prognostic cancers, such as glioblastoma and melanoma. Overall, our in vitro, in vivo, in silico, and clinical data suggest that several cancers exert oncogenic activity by maintaining their special lipid composition via extracellular blockade.