歯周炎と脳萎縮や認知機能障害との間に遺伝的因果関係はない：包括的双方向メンデルランダム化研究から得られた証拠

No genetic causal associations between periodontitis and brain atrophy or cognitive impairment: evidence from a comprehensive bidirectional Mendelian randomization study.

抄録

背景:

観察研究では、歯周炎と脳萎縮および認知機能障害との関連について検討されているが、これらの知見は逆因果や交絡因子によって制限されており、相反する結果が報告されている。本研究では、包括的な双方向メンデルランダム化（MR）研究により、歯周炎と脳萎縮および認知機能障害との因果関係を調査することを目的とした。

BACKGROUND: Observational studies have explored the relationships of periodontitis with brain atrophy and cognitive impairment, but these findings are limited by reverse causation, confounders and have reported conflicting results. Our study aimed to investigate the causal associations of periodontitis with brain atrophy and cognitive impairment through a comprehensive bidirectional Mendelian randomization (MR) research.

方法:

歯周炎に関する探索コホートおよび再現コホートとして、2つの異なるゲノムワイド関連研究（GWAS）要約データセットを組み込んだ。脳萎縮と認知機能障害を洞察的に評価するために、それぞれ4つと8つの指標を選択した。前者は皮質の厚さと表面積、左右の海馬体積、後者は認知能力、流動性知能スコア、前向き記憶、反応時間の評価で、軽度認知障害からアルツハイマー病（AD）、レビー小体型認知症、血管性認知症、重度の前頭側頭型認知症までを対象とした。さらに、脳萎縮と認知機能指標の縦断的変化率と歯周炎との関連を調べるために、補足的な分析を行った。主解析では、逆分散重み付け（IVW）法を用い、一連の感度分析により結果の頑健性を評価した。多重検定では、p値＜0.0021の関連を統計的に有意とみなし、p値≧0.0021および＜0.05を有意性の示唆とみなした。

METHODS: We incorporated two distinct genome-wide association study (GWAS) summary datasets as an exploration cohort and a replication cohort for periodontitis. Four and eight metrics were selected for the insightful evaluation of brain atrophy and cognitive impairment, respectively. The former involved cortical thickness and surface area, left and right hippocampal volumes, with the latter covering assessments of cognitive performance, fluid intelligence scores, prospective memory, and reaction time for mild cognitive impairment to Alzheimer's disease (AD), Lewy body dementia, vascular dementia and frontotemporal dementia for severe situations. Furthermore, supplementary analyses were conducted to examine the associations between the longitudinal rates of change in brain atrophy and cognitive function metrics with periodontitis. The main analysis utilized the inverse variance weighting (IVW) method and evaluated the robustness of the results through a series of sensitivity analyses. For multiple tests, associations with p-values < 0.0021 were considered statistically significant, while p-values ≥ 0.0021 and < 0.05 were regarded as suggestive of significance.

結果:

探索コホートでは、順方向および逆方向MRの結果、歯周炎と脳萎縮または認知機能障害との間に因果関係は認められず、ADと歯周炎との間に潜在的な因果関係が認められたのみであった（IVW：OR = 0.917、95％CI 0.845～0.995、P = 0.038）。再現コホートの結果も同様に、因果関係がないことを裏付けるものであった。補足分析では、脳萎縮および認知機能の縦断的変化率も歯周炎との因果関係は認められなかった。

RESULTS: In the exploration cohort, forward and reverse MR results revealed no causal associations between periodontitis and brain atrophy or cognitive impairment, and only a potential causal association was found between AD and periodontitis (IVW: OR = 0.917, 95% CI from 0.845 to 0.995, P = 0.038). Results from the replication cohort similarly corroborated the absence of a causal relationship. In the supplementary analyses, the longitudinal rates of change in brain atrophy and cognitive function were also not found to have causal relationships with periodontitis.

結論:

MR分析では、歯周炎と脳萎縮および認知機能障害の両方との因果関係を示す実質的な証拠はないことが示された。

CONCLUSIONS: The MR analyses indicated a lack of substantial evidence for a causal connection between periodontitis and both brain atrophy and cognitive impairment.