特発性肺線維症に対するパムレブルマブ：ZEPHYRUS-1無作為化臨床試験

Pamrevlumab for Idiopathic Pulmonary Fibrosis: The ZEPHYRUS-1 Randomized Clinical Trial.

抄録

重要性:

特発性肺線維症に対する現在の治療法は、肺機能の低下速度を遅らせるが、服薬アドヒアランスに影響する有害事象を伴う可能性がある。第2相試験において、パムレブルマブ（結合組織増殖因子に結合し、その活性を阻害する完全ヒト型モノクローナル抗体）は、実質的な有害事象を伴わずに特発性肺線維症の進行を抑制した。

IMPORTANCE: Current treatments for idiopathic pulmonary fibrosis slow the rate of lung function decline, but may be associated with adverse events that affect medication adherence. In phase 2 trials, pamrevlumab (a fully human monoclonal antibody that binds to and inhibits connective tissue growth factor activity) attenuated the progression of idiopathic pulmonary fibrosis without substantial adverse events.

目的:

特発性肺線維症患者に対するパムレブルマブの有効性と安全性を評価すること。

OBJECTIVE: To assess the efficacy and safety of pamrevlumab for patients with idiopathic pulmonary fibrosis.

デザイン、設定、参加者:

登録時にニンテダニブまたはピルフェニドンによる抗線維化療法を受けていない40～85歳の特発性肺線維症患者356例を対象とした第3相ランダム化臨床試験。患者は2019年7月18日～2022年7月29日に9ヵ国117施設から募集され、最終追跡調査は2023年8月28日に行われた。

DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: Phase 3 randomized clinical trial including 356 patients aged 40 to 85 years with idiopathic pulmonary fibrosis who were not receiving antifibrotic treatment with nintedanib or pirfenidone at enrollment. Patients were recruited from 117 sites in 9 countries between July 18, 2019, and July 29, 2022; the last follow-up encounter occurred on August 28, 2023.

介入:

パムレブルマブ（30mg/kgを3週ごとに静脈内投与、n=181人）またはプラセボ（n=175人）を48週間投与。

INTERVENTIONS: Pamrevlumab (30 mg/kg administered intravenously every 3 weeks; n = 181) or placebo (n = 175) for 48 weeks.

主要アウトカムと測定:

主要アウトカムはベースラインから48週目までの強制換気量（FVC）の絶対変化量であった。5つの副次的アウトカムがあった（予測FVCの10％以上の低下または死亡と定義された疾患進行までの時間を含む）。探索的アウトカムには患者報告による症状が含まれた。有害事象も報告された。

MAIN OUTCOMES AND MEASURES: The primary outcome was absolute change in forced vital capacity (FVC) from baseline to week 48. There were 5 secondary outcomes (including time to disease progression, which was defined as a decline of ≥10% in predicted FVC or death). The exploratory outcomes included patient-reported symptoms. Adverse events were reported.

結果:

356例の患者（平均年齢70.5歳；258例[72.5％]が男性；221例[62.1％]が白人）のうち、277例（77.8％）が試験を完了した。ベースラインから48週目までのFVCの絶対変化量に有意な群間差はみられなかった（最小二乗平均、パムレブルマブ群-260mL［95％CI、-350～-170mL］ vs プラセボ群-330mL［95％CI、-430～-230mL］；群間平均差、70mL［95％CI、-60～190mL］、P=.29）。副次的アウトカムおよび患者報告アウトカムには有意な群間差はみられなかった。パムレブルマブ群では、治療関連の有害事象が160例（88.4％）、重篤な有害事象が51例（28.2％）であったのに対し、プラセボ群ではそれぞれ151例（86.3％）、60例（34.3％）であった。試験中、各群で23例が死亡した（パムレブルマブ群12.7％、プラセボ群13.1％）。

RESULTS: Among 356 patients (mean age, 70.5 years; 258 [72.5%] were men; 221 [62.1%] were White), 277 (77.8%) completed the trial. There was no significant between-group difference for absolute change in FVC from baseline to week 48 (least-squares mean, -260 mL [95% CI, -350 to -170 mL] in the pamrevlumab group vs -330 mL [95% CI, -430 to -230 mL] in the placebo group; mean between-group difference, 70 mL [95% CI, -60 to 190 mL], P = .29). There were no significant between-group differences in any of the secondary outcomes or in the patient-reported outcomes. In the pamrevlumab group, there were 160 patients (88.4%) with treatment-related adverse events and 51 patients (28.2%) with serious adverse events vs 151 (86.3%) and 60 (34.3%), respectively, in the placebo group. During the study, 23 patients died in each group (12.7% in the pamrevlumab group vs 13.1% in the placebo group).

結論と関連性:

パムレブルマブまたはプラセボによる治療を受けた特発性肺線維症患者において、主要転帰であるベースラインから48週目までのFVCの絶対変化量に統計学的に有意な群間差は認められなかった。

CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Among patients with idiopathic pulmonary fibrosis treated with pamrevlumab or placebo, there was no statistically significant between-group difference for the primary outcome of absolute change in FVC from baseline to week 48.

試験登録:

ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03955146。

TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03955146.