末梢に制限されたカンナビノイドとmu-オピオイド受容体作動薬は、マウスにおける神経障害性機械的過敏症を相乗的に減弱させる

Peripherally restricted cannabinoid and mu-opioid receptor agonists synergistically attenuate neuropathic mechanical hypersensitivity in mice.

抄録

神経障害性疼痛の治療に一般的に使用される多くの薬剤は、鎮静、めまい、疲労などの重大で用量制限的な副作用を伴う。これらの副作用は、中枢神経系内での薬剤の活性によるものである。本研究の目的は、マウスモデルにおいて、末梢に制限されたカンナビノイド受容体とmu-オピオイド受容体（MOR）作動薬が、進行中の神経障害性疼痛行動と誘発される神経障害性疼痛行動に及ぼす相互作用を調べることであった。カンナビノイド受容体1型（CB1R）とMOR mRNAのRNAscope解析により、マウスとヒトの後根神経節で両受容体のmRNAが共局在していることが示された。慢性収縮傷害マウスの後根神経節のシングルセルRNAseqから、両受容体（Cnr1とOprm1）のmRNAが異なるニューロンクラスターにわたって共発現していることが示された。Myc-CB1RとFLAG-MORを不死化HEK-293T細胞に共導入したところ、細胞内レベルで相互作用することがわかった。また、CB-13（末梢に限局したCB1Rとカンナビノイド受容体2型の二重アゴニスト）とDALDA（末梢に限局したMORアゴニスト）は、ともにマウス神経障害性疼痛モデルにおいて機械的過敏症を減弱させることも見いだした。アイソボログラフィック解析を用いて、これらの薬剤を併用投与すると、機械的知覚過敏が相乗的に減弱することを証明した。重要なことは、これらの薬剤の併用投与は、検出可能な選好行動や運動障害を引き起こさないことである。しかし、これらの薬剤の反復投与は、これらの薬剤に対する耐性の発現と関連している。これらの知見を総合すると、末梢感覚ニューロンにおけるカンナビノイド受容体とMOR作動薬の相乗的な疼痛抑制作用を利用することは、神経因性疼痛患者において検討する価値があることが示唆される。

Many medications commonly used to treat neuropathic pain are associated with significant, dose-limiting adverse effects, including sedation, dizziness, and fatigue. These adverse effects are due to the activity of these medications within the central nervous system. The objective of this work was to investigate the interactions between peripherally restricted cannabinoid receptor and mu-opioid receptor (MOR) agonists on ongoing and evoked neuropathic pain behaviors in mouse models. RNAscope analysis of cannabinoid receptor type 1 (CB1R) and MOR mRNA demonstrated that the mRNA of both receptors is colocalized in both mouse and human dorsal root ganglion. Single-cell RNAseq of dorsal root ganglion from chronic constriction injury mice showed that the mRNA of both receptors (Cnr1 and Oprm1) is coexpressed across different neuron clusters. Myc-CB1R and FLAG-MOR were cotransfected into immortalized HEK-293T cells and were found to interact at a subcellular level. We also find that CB-13 (a peripherally restricted dual CB1R and cannabinoid receptor type 2 agonist) and DALDA (a peripherally restricted MOR agonist) both attenuate mechanical hypersensitivity in a murine model of neuropathic pain. Using isobolographic analysis, we demonstrate that when coadministered, these agents synergistically attenuate mechanical hypersensitivity. Importantly, combination dosing of these agents does not cause any detectable preferential behaviors or motor impairment. However, repeated dosing of these agents is associated with the development of tolerance to these drugs. Collectively, these findings suggest that leveraging synergistic pain inhibition between cannabinoid receptor and MOR agonists in peripheral sensory neurons may be worth examining in patients with neuropathic pain.