リモシラクトバチルス・ロイテリ6475と閉経後早期骨量減少の予防：無作為化臨床試験

Limosilactobacillus reuteri 6475 and Prevention of Early Postmenopausal Bone Loss: A Randomized Clinical Trial.

抄録

重要性:

プロバイオティクスのLimosilactobacillus reuteri ATCC PTA 6475（Lロイテリ）をプラセボと比較して毎日補充することで、エストロゲン欠乏マウスモデルおよび高齢女性の骨損失が減少することが以前に証明されているが、その効果の大きさは小さかった。われわれは、L reuteriの長期投与が閉経後骨粗鬆症において臨床的に意義のある骨格的効果をもたらす可能性があると仮定した。

IMPORTANCE: Daily supplementation with the probiotic Limosilactobacillus reuteri ATCC PTA 6475 (L reuteri) vs placebo has previously been demonstrated to reduce bone loss in an estrogen deficiency mice model and older women, although the magnitude of the effect was small. We hypothesized that long-term treatment with L reuteri could result in clinically relevant skeletal benefits in postmenopausal osteoporosis.

目的:

Lロイテリの毎日の補充がプラセボと比較して閉経後早期の骨量減少を抑制しうるかどうか、また2年間の治療期間中にその効果が維持されるか、あるいは経時的に増加するかどうかを評価すること。

OBJECTIVE: To evaluate whether daily supplementation with L reuteri vs placebo could reduce early postmenopausal bone loss and whether the effects remained or increased over time during 2 years of treatment.

デザイン、設定および参加者:

二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験を、2019年12月4日～2022年10月6日に、スウェーデン南西部のヨーテボリの単一施設で実施した。参加者はオンライン広告で募集し、50～60歳の女性10062人に手紙を送付した。回答した女性（n=752）は電話によるスクリーニングを受け、その結果292人がスクリーニング受診の案内を受けた。スクリーニングを受けた女性のうち、239人がすべての組み入れ基準を満たし、除外基準はなかった。

DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial was conducted between December 4, 2019, and October 6, 2022, at a single center in Gothenburg, southwestern Sweden. Participants were recruited by online advertisements, and letters were sent to 10 062 women aged 50 to 60 years. Responding women (n = 752) underwent telephone screening, resulting in 292 women being invited to a screening visit. Of those who were screened, 239 women met all inclusion criteria and had no exclusion criteria.

介入:

5×108（低用量）または5×109（高用量）のコロニー形成単位を1日2回摂取するLロイテリ入りカプセル、またはプラセボが投与された。すべてのカプセルには200IUのコレカルシフェロールも含まれていた。

INTERVENTIONS: Capsules with L reuteri in 2 doses, 5 × 108 (low dose) or 5 × 109 (high dose) colony-forming units, taken twice daily or placebo were administered. All capsules also included cholecalciferol, 200 IU.

主要アウトカムと測定法:

主要アウトカムは、2年間の脛骨総体積骨密度（vBMD）の相対的変化であった。副次的アウトカムは、腰椎および股関節全体の面的BMDの相対的変化、骨代謝マーカーであるI型コラーゲンのC末端テロペプチド架橋およびI型プロコラーゲンのインタクトなN末端プロペプチド、ならびに脛骨海綿骨体積率および皮質vBMDであった。intention-to-treat解析とper-protocol解析の両方が行われた。

MAIN OUTCOMES AND MEASURES: The primary outcome was the relative change in tibia total volumetric bone mineral density (vBMD) over 2 years. Secondary outcomes included relative change in areal BMD of the lumbar spine and total hip, bone turnover markers C-terminal telopeptide cross-links of collagen type I and type I procollagen intact N-terminal propeptide, as well as tibia trabecular bone volume fraction and cortical vBMD. Both intention-to-treat and per-protocol analyses were conducted.

結果:

合計239人の閉経後女性（年齢中央値、55［IQR、53-56］歳）が組み入れられた。脛骨vBMD（主要評価項目）、股関節および脊椎vBMD、ならびに脛骨皮質面積およびBMDは全群で有意に減少し、群間差は認められなかった（脛骨vBMDの高用量対プラセボの最小二乗平均変化率、-0.08［95％CI、-0.85～0.69］および低用量対プラセボの最小二乗平均変化率、-0.22［95％CI、-0.99～0.55］）。その他の定義済みのアウトカムに対する有意な治療効果はみられなかった。事前に規定した感度分析では、2年後の体格指数（BMI）と治療効果との間に有意な交互作用が認められた。有意な有害作用は観察されなかった。

RESULTS: A total of 239 postmenopausal women (median age, 55 [IQR, 53-56] years) were included. Tibia vBMD (primary outcome), hip and spine vBMD, and tibia cortical area and BMD decreased significantly in all groups, with no group-to-group differences (percent change tibia vBMD high dose vs placebo least-squares means, -0.08 [95 CI, -0.85 to 0.69] and low dose vs placebo least-squares means, -0.22 [95% CI, -0.99 to 0.55]). There were no significant treatment effects on any other predefined outcomes. A prespecified sensitivity analysis found a significant interaction between body mass index (BMI) and treatment effect at 2 years. No significant adverse effects were observed.

結論および関連性:

閉経後早期女性239人を対象としたこのランダム化臨床試験において、L reuteriの補充は、2年間の骨損失または骨回転に影響を及ぼさなかった。観察されたBMIと治療効果との間の相互作用は、さらなる調査が必要である。

CONCLUSIONS AND RELEVANCE: In this randomized clinical trial of 239 early postmenopausal women, supplementation with L reuteri had no effect on bone loss or bone turnover over 2 years. The observed interaction between BMI and treatment effect warrants further investigation.

試験登録:

ClinicalTrials.gov Identifier：NCT04169789

TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04169789.