老年期にDAF-2が分解されると、回復力とプロテオスタシスが向上し、長寿を媒介する

Improved resilience and proteostasis mediate longevity upon DAF-2 degradation in old age.

抄録

加齢に関連した生物学的変化がすでに起こっている場合に、それを逆転させる可能性についてはほとんど知られていない。このことを明らかにするために、われわれは老年期にインスリン／IGF-1シグナル伝達（IIS）を減少させることの効果を調べた。生涯を通じてIISを減少させると、様々な生物種で加齢に伴う衰えが遅くなり、線虫の線虫では最も顕著であった。我々は、神経細胞や腸などの単一組織において、オーキシンによって誘導されるDAF-2の分解が、高年齢においても線虫の寿命を著しく増加させることを明らかにした。我々は、可逆性が老化変化によってどのように異なるかを説明する。中年期に発症する老化病態は元に戻らなかったが、プロテオスタシスネットワークの若返りが見られ、加齢とともに蓄積する難治性のタンパク質凝集体を除去する能力の回復として現れた。さらに、いくつかのストレス因子に対する抵抗力も回復した。これらの結果は、いくつかの新しい結論を支持するものである。(1)回復力の喪失は、初老期に発症する病態だけの結果ではない。(2) IISを阻害することによるプロテオスタシスと回復力の回復は、寿命延長のもっともらしい原因である。そして(3)、最も興味深いことに、レジリエンスからフレイルへの加齢に伴う移行は、ある程度まで逆転させることができる。このことは、高等動物の加齢に伴う回復力と虚弱に対するIISとその関連経路の影響には、ある程度の可逆性がある可能性を提起している。

Little is known about the possibility of reversing age-related biological changes when they have already occurred. To explore this, we have characterized the effects of reducing insulin/IGF-1 signaling (IIS) during old age. Reduction of IIS throughout life slows age-related decline in diverse species, most strikingly in the nematode Caenorhabditis elegans. Here we show that even at advanced ages, auxin-induced degradation of DAF-2 in single tissues, including neurons and the intestine, is still able to markedly increase C. elegans lifespan. We describe how reversibility varies among senescent changes. While senescent pathologies that develop in mid-life were not reversed, there was a rejuvenation of the proteostasis network, manifesting as a restoration of the capacity to eliminate otherwise intractable protein aggregates that accumulate with age. Moreover, resistance to several stressors was restored. These results support several new conclusions. (1) Loss of resilience is not solely a consequence of pathologies that develop in earlier life. (2) Restoration of proteostasis and resilience by inhibiting IIS is a plausible cause of the increase in lifespan. And (3), most interestingly, some aspects of the age-related transition from resilience to frailty can be reversed to a certain extent. This raises the possibility that the effect of IIS and related pathways on resilience and frailty during aging in higher animals might possess some degree of reversibility.