アルツハイマー病5xFADマウスモデルにおける行動の特徴

Behaviour Hallmarks in Alzheimer's Disease 5xFAD Mouse Model.

抄録

アルツハイマー病（AD）研究に広く用いられている5xFADトランスジェニックマウスモデルは、比較的早期の発症と加齢に依存した積極的な進行により、多くのAD関連表現型を再現する。生後2ヵ月までに神経炎症とともにアミロイドペプチドの沈着が生じ、生後4ヵ月までに神経細胞の減少が認められ、生後9ヵ月までにその傾向が強まるだけでなく、これらのマウスは広範な行動障害を示す。本総説では、5xFADマウスの行動障害の広範なレパートリーを、運動能力、感覚機能、学習・記憶能力、精神神経症状の4つのカテゴリーに分けて紹介する。運動機能障害は、敏捷性や反射運動、平衡感覚や協調運動、骨格筋機能などに関連し、典型的にはマウスが9ヶ月齢に達するまでに生じる。感覚機能（味覚、嗅覚、聴覚、視覚など）は、アミロイドペプチドの蓄積と神経炎症が関連する解剖学的構造に広がると悪化し始める。視覚認識、連想、空間作業、参照学習、記憶などの学習・記憶能力を含む認知機能は、生後4～6ヵ月から低下の兆しを示す。無気力、不安、抑うつ、探索行動意欲からなる精神神経症様症状に関しては、生後約6ヵ月までに意欲の変化が現れると考えられている。残念なことに、さまざまな研究室からの数多くの研究は、導き出された結論や発症年齢の特定に関してしばしば矛盾しており、げっ歯類モデルでの前臨床研究をヒトに容易に移植できないものにしている。このようなばらつきは、動物自体、飼育条件、実験環境などに関連する様々な要因によるものと思われる。今後行われる研究において、5xFADトランスジェニックマウスで行動試験を行う際に、実験の詳細をより明確にすることで、矛盾を最小限に抑え、結果の信頼性と再現性を確保することができるであろう。

The 5xFAD transgenic mouse model widely used in Alzheimer's disease (AD) research recapitulates many AD-related phenotypes with a relatively early onset and aggressive age-dependent progression. Besides developing amyloid peptide deposits alongside neuroinflammation by the age of 2 months, as well as exhibiting neuronal decline by the age of 4 months that intensifies by the age of 9 months, these mice manifest a broad spectrum of behavioural impairments. In this review, we present the extensive repertoire of behavioural dysfunctions in 5xFAD mice, organised into four categories: motor skills, sensory function, learning and memory abilities, and neuropsychiatric-like symptoms. The motor problems, associated with agility and reflex movements, as well as balance and coordination, and skeletal muscle function, typically arise by the time mice reach 9 months of age. The sensory function (such as taste, smell, hearing, and vision) starts to deteriorate when amyloid peptide buildups and neuroinflammation spread into related anatomical structures. The cognitive functions, encompassing learning and memory abilities, such as visual recognition, associative, spatial working, reference learning, and memory show signs of decline from 4 to 6 months of age. Concerning neuropsychiatric-like symptoms, comprising apathy, anxiety and depression, and the willingness for exploratory behaviour, it is believed that motivational changes emerge by approximately 6 months of age. Unfortunately, numerous studies from different laboratories are often contradictory on the conclusions drawn and the identification of onset age, making preclinical studies in rodent models not easily translatable to humans. This variability is likely due to a range of factors associated with animals themselves, housing and husbandry conditions, and experimental settings. In the forthcoming studies, greater clarity in experimental details when conducting behavioural testing in 5xFAD transgenic mice could minimise the inconsistencies and could ensure the reliability and the reproducibility of the results.