頭頸部癌患者の免疫療法に対する反応性の予測におけるCD73の役割

The role of CD73 in predicting the response to immunotherapy in head and neck cancer patients.

抄録

免疫療法は再発・転移性頭頸部扁平上皮癌（R/M HNSCC）の治療において重要な役割を担っている。しかし、全奏効率や生存期間において長期的な効果が得られる患者はごく一部である。HNSCCは、制御性T細胞やLAG3やCD73などの免疫抑制分子が多いため、免疫抑制的な微小環境を持っていることが示されている。本研究の目的は、腫瘍細胞と免疫細胞によるCD73の発現が抗PD-1免疫療法の有効性に影響を及ぼすかどうかを調べることであった。我々は、CPS（combined positive score）に基づき、化学療法を併用または非併用で一次免疫療法を受けたR/M HNSCC患者50人のデータを検討した。がん細胞と免疫細胞によるCD73発現を治療前に評価し、染色された細胞の割合を記録した。腫瘍細胞および免疫細胞におけるCD73発現と早期進行（EP）との関連を分析した。88％の患者の原発腫瘍部位は口腔または喉頭であった。全例にペムブロリズマブが投与され、40％の症例で化学療法が併用された。CD73は82％と96％の症例で腫瘍細胞と免疫細胞にそれぞれ陽性であった。CD73の中央値は腫瘍細胞で32％、免疫細胞で10％であった。我々は、中央値を超える腫瘍細胞上のCD73発現とEP疾患との間に有意な関連を観察した。免疫細胞におけるCD73の発現と早期進行との間には相関は認められなかった。我々の知見は、腫瘍細胞上のCD73の高発現が、CPS陽性のR/M HNSCC患者における免疫療法に対する抵抗性を予測しうることを示唆している。このバイオマーカーをルーチンのCPS評価に加えることで、抗PD-1免疫療法に一次抵抗性を示す患者を選択できる可能性がある。

Immunotherapy has a crucial role in the treatment of recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC). However, only a small percentage of patients achieve long-term benefit in terms of overall response and survival. It was shown that HNSCC has an immunosuppressive microenvironment due to high levels of regulatory T cells and immunosuppressive molecules, such as LAG3 and CD73. The aim of our study was to investigate if the expression of CD73 by neoplastic and immune cells could affect the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy. We reviewed data from 50 patients with R/M HNSCC receiving first line immunotherapy with or without chemotherapy based on a combined positive score (CPS). CD73 expression by cancer and immune cells was evaluated on pre-treatment and the percentage of stained cells was recorded. We analysed the association between CD73 expression on neoplastic and immune cells and early progression (EP), defined as progression occurring within 3 months. In 88 % of patients the primary tumour site was in the oral cavity or larynx. All patients received pembrolizumab associated in 40 % of cases to chemotherapy. CD73 was positive in 82 % and 96 % of cases on neoplastic and immune cells, respectively. The median value of CD73 was 32 % for neoplastic cells and 10 % for the immune ones. We observed a significant association between the CD73 expression on neoplastic cells over the median value and EP disease. We didn't record a correlation between the expression of CD73 on immune cells and early progression. Our findings suggest that higher expression of CD73 on neoplastic cells could predict resistance to immunotherapy in patients with CPS positive R/M HNSCC. The addition of this biomarker to routine evaluation of CPS could help to select the patients primary resistant to anti-PD-1 immunotherapy.