自己免疫疾患関連間質性肺疾患に対する薬理学的治療の有効性と安全性：系統的レビューとネットワークメタ解析

Efficacy and safety of pharmacological treatments for autoimmune disease-associated interstitial lung disease: A systematic review and network meta-analysis.

抄録

背景:

自己免疫疾患関連間質性肺疾患（ILD）の治療には、免疫抑制薬、生物学的製剤、抗線維化薬、その他の薬剤が使用できるが、望ましい治療法は不明である。われわれは、自己免疫疾患関連ILDの治療における複数の薬剤の有効性と安全性を評価することを目的とした。

BACKGROUND: Immunosuppressants, biologic agents, antifibrotic drugs, and other drugs can be used to treat autoimmune disease-associated interstitial lung disease (ILD), but the preferred treatment is uncertain. We aimed to evaluate the efficacy and safety of multiple drugs in the treatment of autoimmune disease-associated ILD.

方法:

PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled TrialsおよびClinicalTrials.govにおいて、開始時から2023年7月までの関連するランダム化比較試験（RCT）を検索した。主要アウトカムは、強制換気量予測値（FVC％予測値）のパーセンテージと有害事象（AE）による中止とした。固定効果によるネットワークメタ解析を用いて、要約平均差（MD）およびオッズ比（OR）を推定した。

METHODS: PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials and ClinicalTrials.gov were searched for relevant randomized controlled trials (RCTs) from inception to July 2023. Primary outcomes were percentage of predicted forced vital capacity (FVC% predicted) and discontinuations for adverse events (AEs). We estimated summary mean differences (MDs) and odds ratios (ORs) using network meta-analysis with fixed effects.

結果:

1832人の患者を含む15のRCTに基づいて解析した。予測FVC％に関しては、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）（MD 1.27、95％信頼区間[CrI]0.08～2.43）、シクロホスファミド（1.89、0.10～3.68）、リツキシマブ（9.29、2.79～15.80）、トシリズマブ（6.30、3.27～9.34）、ニンテダニブ（1.71、0.54～2.88）、ピルフェニドン（2.03、0.65～3.40）、ニンテダニブ＋MMF（2.43、0.95～3.89）がプラセボより有効であった。少ないサンプル数に基づく解析では、riociguatもプラセボと比較して良好な治療効果を示した。対照的に、ボセンタンとポマリドマイドはプラセボと比較して有意差を示さなかった。AEによる中止に関しては、ニンテダニブ（OR 2.09, 95 %CrI 1.20〜3.73）とピルフェニドン（3.46, 1.31〜10.56）はプラセボより高い中止率と関連しており、ニンテダニブ＋MMFの併用療法はニンテダニブ単剤療法と比較してAEリスクを増加させなかった。

RESULTS: The analysis is based on 15 RCTs involving 1832 patients. In terms of FVC% predicted, mycophenolate mofetil (MMF) (MD 1.27, 95 % credible interval [CrI] 0.08 to 2.43), cyclophosphamide (1.89, 0.10 to 3.68), rituximab (9.29, 2.79 to 15.80), tocilizumab (6.30, 3.27 to 9.34), nintedanib (1.71, 0.54 to 2.88), pirfenidone (2.03, 0.65 to 3.40) and nintedanib+MMF (2.43, 0.95 to 3.89) were more effective than placebo. Analysis based on a small sample size showed that riociguat also had good therapeutic potential when compared with placebo. By contrast, bosentan and pomalidomide showed no significant difference compared with placebo. Regarding discontinuations for AEs, nintedanib (OR 2.09, 95 %CrI 1.20 to 3.73) and pirfenidone (3.46, 1.31 to 10.56) were associated with higher dropout rates than placebo, and the combination therapy of nintedanib+MMF did not increase the risk of AEs compared with nintedanib monotherapy.

結論:

MMF、シクロホスファミド、リツキシマブ、トシリズマブ、ニンテダニブ、ピルフェニドンは、自己免疫疾患関連ILDの治療に有効である。リオシグアトの有効性と併用療法の優位性は、より多くのRCTで証明される必要がある。ニンテダニブとピルフェニドンの忍容性が懸念されるが、ほとんどのAEは軽度であり、コントロール可能である。

CONCLUSIONS: MMF, cyclophosphamide, rituximab, tocilizumab, nintedanib and pirfenidone are effective in the treatment of autoimmune disease-associated ILD. The efficacy of riociguat and the superiority of combination therapy need to be demonstrated in more RCTs. The tolerance of nintedanib and pirfenidone is a concern, but most of their AEs are mild and controllable.