海馬OSKM遺伝子治療による老齢ラットの認知機能の若返り

Cognitive rejuvenation in old rats by hippocampal OSKM gene therapy.

抄録

山中転写因子（OSKM）を用いた中断されたエピジェネティック・リプログラミングが、老齢の実験動物やヒトの細胞を若返らせることができることは、いくつかの研究で示されている。しかし、脳組織におけるOSKMによる若返りの可能性については、あまり検討されてこなかった。ここでは、生後25.3ヵ月の雌のSprague-Dawleyラットを用いて、OSKM遺伝子治療を39日間行い、認知能力の回復を目指した。その経過を、未治療の3.5ヵ月齢ラットおよびプラセボ・アデノベクターで治療した老齢対照ラットの認知能力と比較した。認知能力を評価するために使用されるバーンズ迷路テストでは、OSKMを投与した老齢ラットの認知能力は、老齢対照動物と比較して向上していた。OSKMを投与された老齢ラットでは、老齢対照動物と比較して空間記憶が改善される傾向が顕著であった。さらに、OSKM遺伝子の発現は、39日以内に病理学的変化をもたらさなかった。OSKM処理後のDNAメチル化の解析から、3つの知見が得られた。第一に、ラットのエピジェネティック・クロックは、わずかに有意なエピジェネティック若返りを示唆した。第二に、クロマチン状態解析から、OSKM投与によって海馬のメチロームが若返ったことが明らかになった。第三に、エピゲノムワイド関連解析から、老齢ラットの海馬におけるOSKM発現が、加齢に伴うメチル化の増加を部分的に逆転させることが示された。まとめると、ウイルスベクターによる山中遺伝子の投与は、ラットの海馬の機能的能力とエピジェネティックな景観を若返らせるということである。

Several studies have indicated that interrupted epigenetic reprogramming using Yamanaka transcription factors (OSKM) can rejuvenate cells from old laboratory animals and humans. However, the potential of OSKM-induced rejuvenation in brain tissue has been less explored. Here, we aimed to restore cognitive performance in 25.3-month-old female Sprague-Dawley rats using OSKM gene therapy for 39 days. Their progress was then compared with the cognitive performance of untreated 3.5-month-old rats as well as old control rats treated with a placebo adenovector. The Barnes maze test, used to assess cognitive performance, demonstrated enhanced cognitive abilities in old rats treated with OSKM compared to old control animals. In the treated old rats, there was a noticeable trend towards improved spatial memory relative to the old controls. Further, OSKM gene expression did not lead to any pathological alterations within the 39 days. Analysis of DNA methylation following OSKM treatment yielded three insights. First, epigenetic clocks for rats suggested a marginally significant epigenetic rejuvenation. Second, chromatin state analysis revealed that OSKM treatment rejuvenated the methylome of the hippocampus. Third, an epigenome-wide association analysis indicated that OSKM expression in the hippocampus of old rats partially reversed the age-related increase in methylation. In summary, the administration of Yamanaka genes via viral vectors rejuvenates the functional capabilities and the epigenetic landscape of the rat hippocampus.