リモシラクトバチルス・ロイテリが放出するβ-レゾルシル酸は、シスプラチン誘発卵巣毒性および不妊症から保護する

β-resorcylic acid released by Limosilactobacillus reuteri protects against cisplatin-induced ovarian toxicity and infertility.

抄録

化学療法誘発性早期卵巣機能不全（CIPOI）は、がん治療を受けている女性の性腺毒性を誘発し、卵巣予備能の喪失と不妊症につながるが、有効な治療法はない。我々の研究では、シスプラチン誘発POIマウスモデルにおける糞便微生物叢移植により、腸内細菌叢の異常がCIPOIにおける卵巣の健康に悪影響を及ぼすことが明らかになった。マルチオミクス解析により、CIPOI群ではリモシラクトバチルス・ロイテリ（L.reuteri）とその異化物であるβ-レゾルシル酸が健常対照群と比較して有意に減少していることが示された。L.reuteriまたはβ-RAの補充は、シスプラチン誘発のホルモン障害、形態学的損傷、卵胞予備能の減少を緩和する。最も重要なことは、β-RA前処置が卵子機能、胚発生、胎児の健康を効果的に維持し、それによって化学療法誘発性不妊症から保護することである。我々の結果は、β-RAが性決定領域Y-box 7の核内蓄積を抑制し、その結果、Bcl-2関連X活性化を低下させ、顆粒膜細胞のアポトーシスを阻害するという証拠を提供した。これらの知見は、CIPOIにおける妊孕性温存のために腸-卵巣軸を標的とする治療の可能性を強調するものである。

Chemotherapy-induced premature ovarian insufficiency (CIPOI) triggers gonadotoxicity in women undergoing cancer treatment, leading to loss of ovarian reserves and subfertility, with no effective therapies available. In our study, fecal microbiota transplantation in a cisplatin-induced POI mouse model reveals that a dysbiotic gut microbiome negatively impacts ovarian health in CIPOI. Multi-omics analyses show a significant decrease in Limosilactobacillus reuteri and its catabolite, β-resorcylic acid , in the CIPOI group in comparison to healthy controls. Supplementation with L. reuteri or β-RA mitigates cisplatin-induced hormonal disruptions, morphological damages, and reductions in follicular reserve. Most importantly, β-RA pre-treatment effectively preserves oocyte function, embryonic development, and fetus health, thereby protecting against chemotherapy-induced subfertility. Our results provide evidence that β-RA suppresses the nuclear accumulation of sex-determining region Y-box 7, which in turn reduces Bcl-2-associated X activation and inhibits granulosa cell apoptosis. These findings highlight the therapeutic potential of targeting the gut-ovary axis for fertility preservation in CIPOI.