仮説：アセトアミノフェンへの曝露とグリホサート汚染食品の摂取によるクロストリジウム菌の胃腸での過剰増殖という2つの主要な環境的・薬学的要因が、発達タンパク質であるソニックヘッジホッグを調節し、自閉症の主要な原因となっている

Hypothesis: 2 Major Environmental and Pharmaceutical Factors-Acetaminophen Exposure and Gastrointestinal Overgrowth of Clostridia Bacteria Induced By Ingestion of Glyphosate-Contaminated Foods-Dysregulate the Developmental Protein Sonic Hedgehog and Are Major Causes of Autism.

抄録

疫学的研究により、自閉症スペクトラム障害（ASD）の罹患率上昇に関連する2つの重要な要因が見つかっている。それは、レイ症候群を恐れて多くの患者がアスピリンを使用する代わりにアセトアミノフェンを使用するようになった1970年代と、グリホサートに耐性を持つように遺伝子組換え（GM）された作物に除草剤グリホサートを使用するようになった1990年代である。アセトアミノフェンが広く入手可能な米国での自閉症発症率は、アセトアミノフェンが処方箋によってのみ入手可能なキューバの1000倍以上である。グリホサートとアセトアミノフェンの代謝産物は、発育タンパク質であるソニックヘッジホッグ（SHH）の機能を変化させる可能性が高い。グリホサートは、消化管の有益な細菌叢を減少させ、グリホサートに耐性を持つ病原性クロストリジウム菌を増加させることによって、間接的にSHHに影響を及ぼす可能性が高い。グリホサートによって特定のクロストリジウム菌種が著しく増加すると、クロストリジウム菌は3-(3-ヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシプロピオン酸(HPHPA)と4-クレゾール(-クレゾール)を大量に産生する。4-クレゾールの代謝物4-メチル-o-ヒドロキノンとアセトアミノフェンの代謝物-アセチル-ベンゾキノンイミン（NAPQI）は、SHHのN末端システインのスルフヒドリル基と反応し、SHHの活性化に必要なこの重要なアミノ酸の機能を阻害すると考えられる。HPHPAと4-クレゾールはまた、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼを阻害し、その結果、ドーパミンと、脳細胞のミトコンドリアや構造タンパク質に生化学的損傷を与えるアミノクロムなどの毒性代謝物が過剰産生される。自閉症患者や自閉症の徴候を持つ動物の体液中に、これらのクロストリジウム生成物が大量に含まれていることが、世界中の研究室で証明されている。HPHPA分子が非常に大量に合成されると、SHHのパルミトイル化に必要な遊離コエンザイムAが体内から枯渇する。パルミチン酸と共有結合したSHHは、パルミチン酸のないSHHより30倍活性が高い。このようなSHHの修飾の可能性は、自閉症患者の血清中のSHHの量が著しく変化していることの説明に役立つ。自閉症の重症度はSHH異常の程度と関連している。病原性クロストリジウムが土壌から食用動物、そしてヒトへと世界中に広がっていることは、グリホサートの使用によって促進されている可能性があり、自閉症のみならず、おそらく消化管クロストリジウムの過剰増殖に関連していると思われるすべての精神神経疾患、すなわち痙攣、振戦、チック障害、パーキンソン病、慢性疲労症候群、強迫性障害、統合失調症、双極性うつ病、単極性うつ病、ADHD、神経性食欲不振症などに対して、公衆衛生上の大きな懸念となっている。

Epidemiological studies have found 2 significant factors associated with the increased incidence of autism spectrum disorder (ASD): the increased use of acetaminophen in the 1970s when this drug largely replaced the use of aspirin for many patients because of a fear of Reye syndrome, and the agricultural use in the 1990s of the herbicide glyphosate on crops that were genetically modified (GM) to tolerate glyphosate. The incidence of autism in the United States, where acetaminophen is widely available, is more than 1000 times greater than in Cuba, where acetaminophen is available only by prescription. Metabolites of both glyphosate and acetaminophen likely alter the function of the developmental protein sonic hedgehog (SHH). Glyphosate likely affects SHH indirectly by decreasing the beneficial flora of the gastrointestinal tract and increasing pathogenic Clostridia bacteria, which are resistant to glyphosate. The marked increase of certain Clostridia species caused by glyphosate results in Clostridia production of large amounts of 3-(3-hydroxyphenyl)-3-hydroxypropionate (HPHPA) and 4-cresol (-cresol). The 4-cresol metabolite 4-methyl-o-hydroquinone and the acetaminophen metabolite -acetyl--benzoquinone imine (NAPQI) likely react with the sulfhydryl group of the N-terminal cysteine of SHH, blocking the function of this critical amino acid required for the activation of SHH. HPHPA and 4-cresol also inhibit dopamine β-hydroxylase, resulting in overproduction of dopamine and its toxic metabolites, such as aminochrome, that cause biochemical damage to mitochondria and structural proteins in brain cells. Elevated amounts of these Clostridia products in body fluids in people with autism and in animals with autistic signs have been documented in laboratories throughout the world. The synthesis of the HPHPA molecule in extremely large quantities depletes the body of free coenzyme A, which is needed for the palmitoylation of SHH. SHH covalently coupled to palmitic acid is 30 times more active than SHH without palmitic acid. These possible modifications of SHH help to explain the significantly altered quantities of SHH in the blood serum of patients with autism. The severity of autism is related to the degree of SHH abnormality. The spread of pathogenic Clostridia worldwide from soil to food animals to humans, which may be promoted by glyphosate use, is a great public health concern, not only for autism but perhaps for all the neuropsychiatric diseases that appear to be related to gastrointestinal Clostridia overgrowth These diseases include seizures, tremors, tic disorders, Parkinson disease, chronic fatigue syndrome, obsessive compulsive disorder, schizophrenia, bipolar and unipolar depression, ADHD, and anorexia nervosa.