全身性硬化症の進行性間質性肺疾患に対するトシリズマブとニンテダニブの併用：1年間の観察研究

Tocilizumab plus Nintedanib for progressive interstitial lung disease in systemic sclerosis: a one-year observational study.

抄録

全身性硬化症（SSc）に伴う進行性間質性肺疾患（ILD）に対して、IL-6阻害薬であるトシリズマブと抗線維化薬であるニンテダニブがともに有効であることが、最近、無作為化比較試験で示された。トシリズマブ/ニンテダニブ併用療法に関する実臨床データは不足しているため、長期安全性と有効性について報告する。SScに対する適応外トシリズマブと進行性ILDに対するニンテダニブの投与を受けた連続患者をレトロスペクティブに調査した。有害事象、およびベースライン時と6ヵ月後、12ヵ月後の強制換気量（FVC）、一酸化炭素拡散能（DLCO）、高解像度胸部断層撮影（HRCT）の変化を評価した。トシリズマブ/ニンテダニブ併用療法は、20例（年齢52±13歳（平均±SD）、女性14例、びまん性SSc15例、罹病期間5.7±4.9年）すべてで忍容性が良好であった；20例中7例はミコフェノール酸モフェチルを安全に併用した。重篤な有害事象や検査値異常は認められなかった。5例に下痢が持続し、うち2例はニンテダニブを減量した。ベースラインのFVC（74％±12％）とDLCO（45％±10％）は、罹病期間にかかわらず、6ヵ月後（それぞれ73.5％±13％、46％±11％）、12ヵ月後（それぞれ73％±14％、45％±11％）ともに全体的に安定していた。HRCTの対（n=12）における線維性網状パターンの程度は12ヵ月後も安定していたが、地表ガラス混濁の割合（％）は29％±16から21％±14％に減少した（p=0.048）。トシリズマブ/ニンテダニブ併用療法は1年間安全であり、進行性ILDを有する実際のSSc患者の肺機能を安定させた。SSc-ILDにおけるこの併用療法の追加研究が必要である。

Randomized controlled trials have recently shown that both the IL-6 inhibitor Tocilizumab and the antifibrotic Nintedanib are efficacious for Systemic Sclerosis (SSc)-associated progressive interstitial lung disease (ILD). Since real-world clinical data on Tocilizumab/Nintedanib combination are lacking, we report on their long-term safety and efficacy. Consecutive patients who received off-label Tocilizumab for SSc plus Nintedanib for progressive ILD were retrospectively studied. Adverse events, and changes in Forced Vital Capacity (FVC), Diffucing Capacity for Carbon Monoxide (DLCO) and high resolution chest tomography (HRCT) between baseline and 6 and 12 months were assessed. Tocilizumab/Nintedanib combination was well tolerated by all 20 patients [aged 52 ± 13 years (mean ± SD), 14 women, 15 diffuse SSc, disease duration of 5.7 ± 4.9 years]; 7 of 20 patients received concomitant mycophenolate mofetil safely. No serious adverse events or laboratory abnormalities were noted. Five patients developed persistent diarrhea and 2 of them reduced dosage of Nintedanib. Baseline FVC (74%±12%) and DLCO (45%±10%) remained overall stable both at 6 months (73.5%±13% and 46%±11%, respectively) and 12 months (73%±14% and 45%±11%, respectively), regardless of disease duration. The extent of fibrotic reticular pattern in available pairs of HRCTs (n = 12) remained also stable at 12 months, whereas proportion (%) of ground glass opacities decreased from 29%±16 to 21%±14% (p = 0.048); improvement in HRCTs by almost 75% was noted in 2 of these12 patients. Tocilizumab/Nintedanib combination for one year was safe and stabilized lung function in real-world SSc patients with progressive ILD. Additional studies of this combination treatment in SSc-ILD are warranted.