筋萎縮性側索硬化症の病勢進行に対する予後臨床的および生物学的マーカー：臨床試験のデザインおよび解析における妥当性の検証および示唆

Prognostic Clinical and Biological Markers for Amyotrophic Lateral Sclerosis Disease Progression: Validation and Implications for Clinical Trial Design and Analysis.

抄録

背景:

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の臨床試験デザインと解析計画に予後マーカーを組み入れることの価値が認識されつつある中、一般的な臨床マーカーと生化学的マーカーのどれが本当に価値があり、最適に使用できるかを理解することが急務である。

BACKGROUND: With increasing recognition of the value of incorporating prognostic markers into amyotrophic lateral sclerosis (ALS) trial design and analysis plans, there is a pressing need to understand among the prevailing clinical and biochemical markers have real value, and they can be optimally used.

方法:

多施設共同Phenotype-Genotype-Biomarker試験（clinicaltrials.gov: NCT02327845）を通じて募集されたALS患者のサブセットは、一般的な試験適格基準を満たすことから「試験的」と同定された。臨床的表現型分類は、関連する評価に訓練を受けた評価者によって行われた。血清ニューロフィラメントライト（NfL）およびリン酸化ニューロフィラメントヘビー（pNfH）、尿中p75、血漿中マイクロRNA-181、ならびに生化学的および臨床的測定値のアレイが、予後評価価値について評価された。機能進行との関連は、ALS機能評価尺度改訂版（ALSFRS-R）スコアのランダムスロープ混合モデルにより推定した。生存との関連は、log-rank検定およびCox比例ハザード回帰により推定した。仮想的な試験で所定のバイオマーカーを調整することにより、サンプルサイズを節約できる可能性が推定された。

METHODS: A subset of patients with ALS recruited through the multi-center Phenotype-Genotype-Biomarker study (clinicaltrials.gov: NCT02327845) was identified as "trial-like" based on meeting common trial eligibility criteria. Clinical phenotyping was performed by evaluators trained in relevant assessments. Serum neurofilament light (NfL) and phosphorylated neurofilament heavy (pNfH), urinary p75, plasma microRNA-181, and an array of biochemical and clinical measures were evaluated for their prognostic value. Associations with functional progression were estimated by random-slopes mixed models of ALS functional rating scale-revised (ALSFRS-R) score. Associations with survival were estimated by log-rank test and Cox proportional hazards regression. Potential sample size savings from adjusting for given biomarkers in a hypothetical trial were estimated.

所見:

ベースライン血清NfLは強力な予後バイオマーカーであり、生存率とALSFRS-R低下率を予測する。血清NfL＜40pg/mlと＞100pg/mlは、将来のALSFRS-Rの勾配がそれぞれ～0.5ポイントと1.5ポイント/月に相当する。また、血清NfLは、European Network to Cure ALS (ENCALS)の予測スコアに包含される、利用可能な最良の臨床予測因子にも付加価値を与えている。機能低下モデルにおいて、NfLを加えると、臨床的予測因子またはENCALSスコアのみを組み入れた場合よりもサンプルサイズが25％程度減少する。血清pNfH、尿中p75、血漿miR-181abの予後予測値はより限定的である。

FINDINGS: Baseline serum NfL is a powerful prognostic biomarker, predicting survival and ALSFRS-R rate of decline. Serum NfL <40pg/ml and >100pg/ml correspond to future ALSFRS-R slopes of ~0.5 and 1.5 points/month, respectively. Serum NfL also adds value to the best available clinical predictors, encapsulated by the European Network to Cure ALS (ENCALS) predictor score. In models of functional decline, the addition of NfL yields ~25% sample size saving above those achieved by inclusion of either clinical predictors or ENCALS score alone. The prognostic value of serum pNfH, urinary p75, and plasma miR-181ab is more limited.

解釈:

検討された多くのバイオマーカーの中で、血中NfLのみがENCALS予測モデルに価値を与えており、現在進行中および将来のすべてのALS臨床試験の解析計画に組み込まれるべきである。また、NfLの閾値を設定することで、リッチ化や層別化無作為化などの試験デザインに利用することができ、試験効率を向上させることができる。

INTERPRETATION: Among the multitude of biomarkers considered, only blood NfL adds value to the ENCALS prediction model and should be incorporated into analysis plans for all ongoing and future ALS trials. Defined thresholds of NfL might also be used in trial design, for enrichment or stratified randomisation, to improve trial efficiency.

資金提供:

NIH（U01-NS107027、U54-NS092091）。ALSA（16-TACL-242）。

FUNDING: NIH (U01-NS107027, U54-NS092091). ALSA (16-TACL-242).