骨髄脂肪形成系列前駆体は、成体マウスにおける骨吸収の主要な制御因子である

Bone marrow adipogenic lineage precursors are the major regulator of bone resorption in adult mice.

抄録

破骨細胞による骨吸収は、骨のホメオスタシスを維持し、傷ついた骨を修復するために重要なプロセスである骨リモデリングの重要なステップである。我々は以前、骨髄間葉系前駆細胞（MALPs）を同定し、そのRANKL産生が若齢マウスの骨吸収を刺激することを、.NMRを用いて明らかにした。発育不全を除外し、成体骨におけるMALPs由来RANKLの役割を調べるため、誘導性レポーターマウス（）とRANKL欠損マウス（）を作製した。単一細胞RNA配列データ解析、系統追跡、in situハイブリダイゼーションにより、Adipoq+細胞にはMALPsだけでなく、骨形成分化が可能な後期間葉系前駆細胞も含まれていることが明らかになった。しかし、mRNAはMALPでのみ検出され、骨形成細胞では検出されなかった。生後3ヶ月で誘導したMALPのRANKL欠損は、骨吸収の減少により、1ヶ月以内に長骨および椎骨の海綿骨量を急速に増加させたが、皮質骨には影響を及ぼさなかった。卵巣摘出術（OVX）は、両方の部位で海綿骨量の減少を誘発した。OVX前またはOVX後6週間のRANKL枯渇は海綿骨量を保護し回復させた。さらに、マウスではドリル穴損傷後の骨治癒が遅延した。以上の結果から、MALPは海綿骨吸収の制御において支配的な役割を果たしており、MALP由来のRANKLは、成体の骨恒常性維持、閉経後の骨喪失、および傷害修復における海綿骨回転に必須であることが示された。

Bone resorption by osteoclasts is a critical step in bone remodeling, a process important for maintaining bone homeostasis and repairing injured bone. We previously identified a bone marrow mesenchymal subpopulation, marrow adipogenic lineage precursors (MALPs), and showed that its production of RANKL stimulates bone resorption in young mice using . To exclude developmental defects and to investigate the role of MALPs-derived RANKL in adult bone, we generated inducible reporter mice () and RANKL deficient mice (). Single cell-RNA sequencing data analysis, lineage tracing, and in situ hybridization revealed that Adipoq+ cells contain not only MALPs but also late mesenchymal progenitors capable of osteogenic differentiation. However, mRNA was only detected in MALPs, but not in osteogenic cells. RANKL deficiency in MALPs induced at 3 months of age rapidly increased trabecular bone mass in long bones as well as vertebrae within 1 month due to diminished bone resorption but had no effect on the cortical bone. Ovariectomy (OVX) induced trabecular bone loss at both sites. RANKL depletion either before OVX or at 6 weeks post OVX protected and restored trabecular bone mass. Furthermore, bone healing after drill-hole injury was delayed in mice. Together, our findings demonstrate that MALPs play a dominant role in controlling trabecular bone resorption and that RANKL from MALPs is essential for trabecular bone turnover in adult bone homeostasis, postmenopausal bone loss, and injury repair.