メトホルミンの口腔内抗侵害受容作用における性差と過渡受容体電位チャネルの役割

Sex differences in the orofacial antinociceptive effect of metformin and the role of transient receptor potential channels.

抄録

メトホルミンはビグアナイド薬に分類され、2型糖尿病の治療に用いられている。メトホルミンは世界的に使用されており、薬物の再配置が研究されている。本研究の目的は、メトホルミンの口腔内抗侵害受容作用に性的二型性があるかどうか、またTRPチャネルの関与について検討することである。上唇にシンナムアルデヒドまたはカプサイシンを投与することにより、急性侵害受容行動を誘導した。侵害行動は口唇摩擦によって評価し、メトホルミン（125または250mg/Kg）またはビヒクル（対照）による前処置の影響を試験した。また、顎関節にホルマリンを注射して侵害受容行動を誘導した。眼窩下神経切断（IONX）を伴う慢性疼痛モデルは、Von Frey電子フィラメントを用いて評価した。神経節におけるTrpv1遺伝子の発現を解析した。ドッキング実験を行った。メトホルミンは、ビヒクルではなく、雌雄ともにすべての急性侵害行動において抗侵害受容作用（p<0.0001）を示し、これらの作用はTRPV1拮抗薬カプサゼピンおよびTRPA1拮抗薬HC-030031によって減弱された。IONXでは、雌でより良い（***p<0.01、***p<0.0001 vs.対照）結果が得られた。TRPV1遺伝子の発現は、メトホルミン投与群で観察された（*p<0.05 vs. コントロール）。ドッキング実験により、メトホルミンはTRPV1およびTRPA1チャネルと相互作用する可能性が明らかになった。メトホルミンは、TRPV1およびTRPA1チャネルの調節を介して、急性疼痛では男女ともに口腔内の抗侵害受容を促進し、慢性疼痛では男性よりも女性の方がより効果的である。これらの前臨床所見は、メトホルミンが急性および慢性の口腔痛状態における鎮痛薬として再位置づけされる可能性を示唆している。

Metformin is classified as a biguanide and is used in the treatment of type 2 diabetes. It is used worldwide and has been investigated in drug repositioning. The present study aims to investigate whether there is sexual dimorphism in the orofacial antinociceptive effect of metformin and the participation of TRP channels. Acute nociceptive behavior was induced by administering cinnamaldehyde or capsaicin to the upper lip. Nociceptive behavior was assessed through orofacial rubbing, and the effects of pre-treatment with metformin (125 or 250 mg/Kg) or vehicle (control) were tested on the behavior. Nociceptive behavior was also induced by formalin injected into the temporomandibular joint. The chronic pain model involved infraorbital nerve transection (IONX) was evaluated using Von Frey electronic filaments. Trpv1 gene expression was analyzed in the nerve ganglion. Docking experiments were performed. Metformin, but not the vehicle, produced antinociception (p < 0.0001) in all acute nociceptive behaviors in both sexes, and these effects were attenuated by the TRPV1 antagonist capsazepine and the TRPA1 antagonist HC-030031. In IONX with better (**p < 0.01, ****p < 0.0001 vs. control) results in females. TRPV1 gene expression was observed in the metformin treated group (*p < 0.05 vs. control). Docking experiments revealed that metformin may interact with TRPV1 and TRPA1 channels. Metformin promotes orofacial antinociception in both sexes in acute pain and is more effective in chronic pain in females than in males, through the modulation of TRPV1 and TRPA1 channels. These preclinical findings suggest a potential repositioning of metformin as an analgesic agent in acute and chronic orofacial pain states.