BPAフリー？BPA代替物質BPSとBPFの子宮内膜脱分化における生殖毒性を探る

BPA-free? Exploring the reproductive toxicity of BPA substitutes BPS and BPF on endometrial decidualization.

抄録

ビスフェノールA（BPA）暴露は複数の健康上の有害な結果と関連しており、「BPAフリー」製品の台頭を促している。しかし、ビスフェノールS（BPS）やビスフェノールF（BPF）のような代替物質も同様に普及しており、検出頻度や濃度はBPAに匹敵する。我々の研究では以前、BPAが生殖・発育系に影響を及ぼす内分泌撹乱物質であることを明らかにした。本研究では、BPA、BPS、BPFが子宮内膜の脱分化と受容性に及ぼす影響を調べた。生殖補助医療（ART）治療中の不妊女性（平均年齢31.58歳）の血清サンプルからこれらのビスフェノール類を検出した。ヒト子宮内膜間質細胞を、ホルモンによる脱分化誘導（10nM E2（エストラジオール）＋0.5mM cAMP（環状アデノシン一リン酸）＋1μM MPA（酢酸メドロキシプロゲステロン）、6日間）の後、さまざまな濃度（0、1nM、10nM、100nM、1μM）のBPA、BPS、BPFに暴露した。CCK-8、RT-qPCR、アンターゲットメタボロミクス、トランスクリプトームシークエンシングなどの方法により、細胞増殖、分子マーカー、遺伝子発現、代謝物を評価した。不妊症患者の血清中のBPS濃度はBPAよりも有意に高く（14.52 vs. 2.58ng/mL）、コントロール群（23.46 vs. 5.57ng/mL）に比べて着床不全再発（RIF）群でさらに顕著であった。その結果、BPAとその代替物質は子宮内膜間質細胞の増殖を阻害し、脱子宮マーカーを減少させることが明らかになった。BPA、BPF、BPSの曝露により、それぞれ代謝物（25、66、104）および遺伝子発現（3260、9686、10357）に差異が認められた。濃縮された経路は、グルタチオン代謝、アルギニン生合成、ABCトランスポーター、cAMPシグナル伝達、グルカゴンシグナル伝達などであった。メタボローム解析とトランスクリプトーム解析により、BPAとその代替物質の生殖毒性作用が明らかになり、多様なシグナル伝達経路を通じて子宮内膜の脱分化に重大な影響を及ぼすことが示唆された。

Bisphenol A (BPA) exposure is linked to multiple adverse health outcomes, prompting the rise of "BPA-free" products. However, substitutes like Bisphenol S (BPS) and Bisphenol F (BPF) are equally prevalent, with detection frequencies and concentrations rivaling BPA. Our research previously identified BPA as an endocrine disruptor affecting reproductive and developmental systems. This study explores the impact of BPA, BPS, and BPF on endometrial decidualization and receptivity. We detected these bisphenols in serum samples from infertile women undergoing assisted reproductive technology (ART) treatment whose average age was 31.58 years. Human endometrial stromal cells were exposed to varying concentrations (0, 1 nM, 10 nM, 100 nM, and 1 µM) of BPA, BPS, and BPF, following hormonal induction of decidualization (10 nM E2 (Estradiol) + 0.5 mM cAMP (Cyclic adenosine monophosphate) + 1 µM MPA (Medroxyprogesterone acetate) for 6 days). Methods including CCK-8, RT-qPCR, untargeted metabolomics, and transcriptome sequencing assessed cell proliferation, molecular markers, gene expression, and metabolites. BPS levels in the serum of infertile patients were significantly higher than BPA (14.52 vs. 2.58 ng/mL) and even more pronounced in the recurrent implantation failure (RIF) group compared to the Control group (23.46 vs. 5.57 ng/mL). Findings revealed that BPA and its substitutes inhibited endometrial stromal cell proliferation and reduced decidualization markers. Differential metabolites (25, 66, 104) and gene expressions (3260, 9686, 10357) were observed with BPA, BPF, and BPS exposure, respectively. Enriched pathways included glutathione metabolism, arginine biosynthesis, ABC transporters, cAMP signaling, and glucagon signaling. Metabolomics and transcriptome analyses unveiled the reproductive toxic effects of BPA and its substitutes, suggesting significant impacts on endometrial decidualization through diverse signaling pathways.