心房細動の実験モデルから抗不整脈薬の作用機序を探る

Insights into mechanisms of antiarrhythmic drug action from experimental models of atrial fibrillation.

• S Nattel
• G Bourne
• M Talajic

抄録

心房細動（AF）はいまだに内科的治療の課題となっている。過去数年にわたり、様々な心房細動の実験モデルが開発されてきた。これらの実験モデルは、心房細動の基礎となるメカニズムや不整脈に対する抗不整脈薬の作用についての洞察を与えてきた。フレカイニド、プロパフェノン、プロカインアミド、ソタロールなど、臨床的な心房細動に有効な薬物が実験的な心房細動を停止させることが明らかになっている。これらの薬剤はすべて、心房再突入の波長を急速に延長し、それによって不整脈を維持する機能回路のサイズを増大させたり、数を減少させたりすることによって作用するようである。心房細動を終了させる能力は、急速速度での屈折性延長によって決定されるが、遅速度での屈折性延長（例えば、洞調律）は、早拍による心房細動の誘発を防ぐことができる。したがって、逆使用依存性の強い薬物（ソタロールのような）は、心房細動の終息よりも予防の方がはるかに効果的である可能性がある。迷走神経性心房細動をはじめとするいくつかのモデルでは、空間的な屈折率の不均一性が心房細動発生の重要な原因となっており、心房細動を停止させる薬物によって減少するものもある（すべてではないが）。心房細動時のように急速な心房速度が維持されているときに心房細動の維持を促進する電気的リモデリングのメカニズムについて新たな知見が得られつつある。この電気的リモデリングは、心房細動の治療の新たなターゲットとなる可能性がある。実験的な心房細動モデルで得られた心房細動のメカニズムに関する知見は、新たな治療法の開発や改善に役立つと考えられる。

Atrial fibrillation (AF) remains a challenge to medical therapy. Over the past several years, a variety of experimental models of AF have been developed. These have provided insights into mechanisms underlying AF and antiarrhythmic drug action against the arrhythmia. A variety of drugs effective against clinical AF, including flecainide, propafenone, procainamide, and sotalol, have been found to terminate experimental AF. All of these agents appear to act by prolonging the wavelength for atrial reentry at rapid rates, thereby increasing the size and decreasing the number of functional circuits maintaining the arrhythmia. While the ability to terminate AF is determined by refractoriness prolongation at rapid rates, refractoriness prolongation at slow rates (e.g., sinus rhythm) can prevent AF induction by premature beats. Thus, drugs with strong reverse use-dependence (like sotalol) may be much more effective in preventing than in terminating AF. Spacial heterogeneity in refractoriness is an important contributor to AF occurrence in some models, particularly vagal AF, and is reduced by some (but not all) drugs that terminate AF. New insights are being gained into mechanisms of electrical remodeling, which promotes AF maintenance when rapid atrial rates are maintained, such as during AF. This electrical remodeling may be an interesting novel target for therapy of AF. Insights into AF mechanisms obtained in experimental models of AF should help in the development of new and improved therapeutic approaches.